Неладалкиб (NVL-655), высокоселективный ингибитор анапластической лимфомной киназы (ALK), по сравнению с алектинибом в первом ряду терапии пациентов с ALK‑положительным распространённым немелкоклеточным раком лёгкого: фазa 3 исследования ALKAZAR

Актуальность: Онкогенные слияния гена ALK выявляются примерно в 5% случаев распространённого немелкоклеточного рака лёгкого (NSCLC); среди этих пациентов частота метастазов в головной мозг при постановке диагноза составляет около 40%. Ингибиторы тирозинкиназ ALK предыдущих поколений имеют ограничения, влияющие на эффективность и переносимость, включая недостаточный контроль мозговых метастазов, появление лекарственно‑резистентных мутаций ALK и внецелевые побочные эффекты, в частности неврологические события, связанные с ингибированием структурно родственных киназ TRK. Неладалкиб представляет собой мощный, проникающий в мозг, селективный относительно ALK ингибитор тирозинкиназы с доклинической активностью против различных слияний ALK и мутаций, обуславливающих резистентность (Lin et al., Cancer Discovery 2024). В исследовании фаз 1/2 ALKOVE‑1 неладалкиб продемонстрировал обнадеживающую предварительную эффективность у пациентов с сильно предшествующей терапией ALK+ NSCLC, в том числе у пациентов с одиночными или составными резистентными мутациями ALK и мозговыми метастазами (Drilon et al., ESMO 2024), а также благоприятный профиль безопасности, соответствующий его селективному действию на ALK и субъективной щадимости к TRK. Цель фаз 3 исследования ALKAZAR — продемонстрировать превосходство неладалкиба над действующим стандартом лечения, алектинибом, у ранее не получавших TKI пациентов с распространённым ALK+ NSCLC. Методы: ALKAZAR (NCT06765109) — глобальное фаз 3 рандомизированное контролируемое открытое исследование у взрослых пациентов с местнораспространённым или метастатическим NSCLC с реаранжировкой ALK по данным локального тестирования ткани или крови. Предыдущая системная противоопухолевая терапия при метастатическом заболевании не допускается; пациенты, получавшие алектиниб в адъювантном режиме, не включаются. Требуется наличие измеримой опухолевой болезни по RECIST. Пациенты с нелеченным поражением центральной нервной системы без прогрессирующей неврологической симптоматики или нарастающих доз кортикостероидов допустимы; пациенты с онкогенными драйверами, не связанными с ALK, исключаются. Примерно 450 пациентов будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения перорально неладалкиба (150 мг 1 раз в сутки) или алектиниба (600 мг 2 раза в сутки), с стратификацией по наличию мозговых метастаз, этническому происхождению (азиаты против неазиатов) и статусу по шкале ECOG (0 vs. 1 vs. 2). Первичная конечная точка — безрецидивная выживаемость по результатам слепого независимого центрального рецензирования. Вторичные конечные точки включают внутричерепную активность, объективный ответ, длительность ответа, общую выживаемость, безопасность и переносимость, а также результаты, сообщаемые пациентами. Будут проведены дополнительные анализы для изучения кандидатных биомаркёров и молекулярных механизмов ответа и резистентности к неладалкибу и алектинибу. Набор в исследование открыт. Информация о клиническом испытании: NCT06765109.