Разработка макроциклических пептидных ингибиторов протеасомы с повышенной проницаемостью через гематоэнцефалический барьер для лечения опухолей головного мозга

Ингибиторы протеасомы эффективны при лечении гематологических злокачественных заболеваний, но имеют ограниченную эффективность в опухолях головного мозга из‑за плохой проницаемости через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и метаболической нестабильности. В этом исследовании мы разработали новые макроциклические пептидные эпоксикетоновые ингибиторы с улучшенными лекарственно-подобными свойствами. Соединения скринировали на цитотоксичность в линиях клеток рака мозга, проницаемость (PAMPA-BBB и Caco-2) и метаболическую стабильность. Ведущее соединение 10 продемонстрировало мощную in vitro активность (IC50 < 100 nM), низкий вывод P-gp и благоприятную стабильность в микросомах и плазме. Фармакокинетические исследования in vivo в мышах показали, что соединение 10 поддерживало терапевтические плазменные концентрации и достигало измеримых концентраций в мозге без токсичности. Со‑администрирование ингибитора P-gp значительно повышало мозговую экспозицию соединения 35, что подтверждает роль выведения как ключевого параметра. Введение фторированных фенильных и α,α-диметилглициновых фрагментов способствовало улучшению проницаемости через ГЭБ и метаболической стабильности. Полученные данные поддерживают дальнейшую разработку макроциклических эпоксикетоновых ингибиторов как перспективных кандидатов для терапии рака мозга.