Семейство BCL2: от механизмов апоптоза к новым достижениям таргетной терапии

Семейство белков B-клеточной лимфомы 2 (BCL2) играет ключевую роль в регуляции апоптоза, контролируя высвобождение цитохрома c из митохондрий. В этом современном обзоре обобщены основные биологические механизмы, регулирующие семейство BCL2, включая канонические и неканонические функции, а также рассмотрены важнейшие этапы пути от фундаментальных исследований к клиническому применению при онкологических и других патофизиологических состояниях. Рассмотрены лабораторные и клинические разработки BH3-миметиков, а также более новые подходы, включая химерные молекулы, нацеленные на протеолиз (PROTAC), конъюгаты антител с лекарственными препаратами (ADC) и средства, воздействующие на домен BH4 белка BCL2. Первый селективный к BCL2 BH3-миметик венетоклакс продемонстрировал выраженную эффективность при приемлемой токсичности и изменил подходы к лечению ряда гематологических злокачественных новообразований. После его успеха несколько сходных по химической структуре ингибиторов BCL2, таких как сонротоклакс и лисафтоклакс, в настоящее время проходят клиническую оценку в качестве монотерапии и в комбинациях. Генетический анализ подчеркивает важность BCL-XL и MCL1 при различных типах рака и возможную целесообразность применения BH3-миметиков, нацеленных на эти белки. Однако разработка BH3-миметиков, воздействующих на BCL-XL или MCL1, оказалась более сложной: токсичность, связанная с мишенью, включая тромбоцитопению для ингибиторов BCL-XL и кардиотоксичность для ингибиторов MCL1, препятствует их клинической разработке. Селективное ингибирование BCL-XL или MCL1 в опухоли может быть достигнуто с помощью новых подходов к нацеливанию, использующих PROTAC или стратегии избирательной доставки лекарственных средств, что способно преобразить лечение многих подтипов злокачественных опухолей. В целом мы полагаем, что воздействие на белки семейства BCL2, уже ставшее успешным примером трансляционных исследований, в обозримом будущем может получить более широкое клиническое применение и улучшить лечение множества заболеваний.