Остеоартрит: молекулярный патогенез и потенциальные терапевтические подходы

Остеоартрит (ОА) — инвалидизирующее заболевание суставов, вызывающее хроническую боль, воспаление и неблагоприятные изменения костной ткани. Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза ОА, современные терапевтические стратегии остаются недостаточными для остановки прогрессирования заболевания или обеспечения эффективного облегчения боли, что указывает на наличие нерешённых клинических потребностей. Недавние сведения о ноцицептивных путях при ОА, медиаторах воспаления и дисфункции органелл позволили выявить перспективные терапевтические мишени. В частности, прогрессирование ОА обусловлено дисфункцией митохондрий, характеризующейся накоплением повреждённых митохондрий с избыточной продукцией активных форм кислорода (ROS) и нарушением синтеза АТФ, дестабилизацией лизосом вследствие постоянного переваривания гидроксиапатита, приводящего к утрате подкисления, повышению проницаемости мембран и апоптозу хондроцитов, а также неразрешённым стрессом эндоплазматического ретикулума (ER), возникающим в результате компенсаторной гиперпродукции белка, усугубляющей деградацию хряща. В этом обзоре мы стремимся всесторонне рассмотреть ноцицептивные пути, связывающие коленный сустав с центральной нервной системой, и пролить свет на механизмы, лежащие в основе боли, связанной с ОА. Кроме того, мы проанализировали патологические изменения архитектоники костной ткани и хондроцитов, подчеркнув синергетическую роль воспалительных цитокинов и органеллоспецифических нарушений. Основываясь на этих механистических данных, мы описываем разрабатываемые фармакологические стратегии, направленные на одновременное воздействие на воспалительные каскады, восстановление гомеостаза органелл посредством усиления митофагии, сохранения целостности лизосом и ослабления стресса эндоплазматического ретикулума, а также подавление ноцицептивной сигнализации, что формирует мультимодальную терапевтическую парадигму для уменьшения как структурной дегенерации, так и клинических проявлений ОА. Мы также рассматриваем современные системы доставки лекарственных средств, нацеленные на органеллы и предназначенные для повышения терапевтической эффективности и стабильности этих методов лечения. В совокупности эти достижения формируют основу для разработки новых подходов к лечению ОА.