Патогенез остеоартрита: механизмы действия дисульфидптоза и стратегии таргетной терапии

Возникновение остеоартрита (ОА) обусловлено взаимодействием механического стресса, воспалительных реакций и метаболических нарушений. Провоспалительные цитокины, включая IL-1β, TNF-α и IL-6, стимулируют деградацию хряща, синовит и ремоделирование субхондральной кости посредством активации сигнальных путей NF-κB и MAPK. Недавние исследования выявили дисульфидптоз — новую форму запрограммированной клеточной гибели — и предположили его потенциальное участие в патогенезе ОА. Этот тип клеточной гибели запускается аномальным внутриклеточным накоплением дисульфидных связей, связанным с высокой экспрессией SLC7A11 и истощением NADPH, что приводит к сшиванию белков цитоскелета и коллапсу клеток. Предполагается, что в микроокружении ОА хондроциты и синовиальные клетки обладают повышенной восприимчивостью к дисульфидптозу вследствие метаболического дисбаланса, нарушения усвоения глюкозы и окислительного стресса. Этот процесс может не только вызывать непосредственную утрату клеточной функции, но и потенциально усиливать воспалительные реакции посредством высвобождения молекулярных структур, ассоциированных с повреждением (DAMPs), и факторов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP), теоретически способствуя формированию порочного круга воспаления и поляризации макрофагов в сторону фенотипа M1, что усугубляет разрушение хряща. Потенциальные терапевтические стратегии, направленные на этот путь, включают фитохимические соединения (например, куркумин и ресвератрол), регулирующие окислительно-восстановительный баланс; препараты традиционной китайской медицины (например, отвар Духо Цзишэн) с противовоспалительными свойствами, воздействующими на несколько мишеней; специфические ингибиторы, такие как антагонисты SLC7A11, или активаторы G6PD; системы доставки лекарственных средств на основе гидрогелей для локализованного пролонгированного высвобождения; а также технологию костного транспорта, активирующую механорецепторы Piezo1 для усиления антиоксидантной защиты. Хотя эти подходы представляют собой перспективные направления исследований, прямые доказательства их эффективности против дисульфидптоза при ОА остаются ограниченными. В будущих исследованиях необходимо выяснить функциональное значение дисульфидптоза при ОА и провести строгую оценку таргетных методов лечения на доклинических моделях, прежде чем рассматривать возможность их клинической трансляции.