Модуляторы CFTR: меняющийся облик муковисцидоза в эпоху прецизионной медицины

Муковисцидоз (МВ) — летальное наследственное заболевание, вызываемое мутациями в гене трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе (CFTR), которые приводят к нарушению экспрессии, функции или стабильности мРНК и белка CFTR либо к сочетанию этих нарушений. Хотя МВ сопровождается многообразными клиническими проявлениями, основная причина заболеваемости и смертности таких пациентов связана с поражением органов дыхания. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с МВ значительно увеличилась благодаря ранней диагностике и совершенствованию симптоматических схем лечения. Тем не менее качество жизни остается ограниченным, поскольку эти люди сталкиваются со значительным клиническим, психосоциальным и экономическим бременем. После открытия гена CFTR в 1989 году были предприняты огромные усилия для разработки методов лечения, воздействующих на более ранние звенья патогенетического каскада и тем самым устраняющих основные нарушения, вызванные мутациями CFTR. В этом направлении достижения в области высокопроизводительного скрининга на основе клеточных моделей способствовали ускоренной разработке модуляторов CFTR. Эти препараты способны усиливать или даже восстанавливать функциональную экспрессию специфических мутаций, вызывающих МВ, и классифицируются на пять основных групп в зависимости от их влияния на мутации CFTR: агенты, обеспечивающие считывание стоп-кодонов, амплифайеры, корректоры, потенциаторы и стабилизаторы. На сегодняшний день на рынок вышли четыре модулятора CFTR, и эти фармакологические методы лечения преобразуют жизнь пациентов, обеспечивая краткосрочное и долгосрочное улучшение клинических исходов. Эти достижения открыли путь к разработке новых модуляторов CFTR, которые в настоящее время изучаются в экспериментальных и клинических исследованиях. Недавние сведения о структуре CFTR также будут полезны для рационального создания препаратов-модуляторов следующего поколения. Цель настоящего обзора — обобщить последние достижения в области терапии, направленной на CFTR. Также обсуждаются существующие препятствия и перспективные направления, включая оптимизацию приверженности лечению, поиск реалистичных и устойчивых решений для обеспечения равного доступа к этим методам терапии и дальнейшее расширение линейки новых модуляторов, которые могут обеспечить эффективную прецизионную медицину для всех людей с МВ.