Синтез арил-H-фосфиновых кислот и эфиров p-аминофенила посредством реакций кросс-сочетания: получение псевдопептидных аналогов птероилглутаминовой кислоты и родственных антифолатов на основе фосфиновых кислот

Синтез соответствующим образом защищённых H-фосфиновых кислот и эфиров p-аминофенила из соответствующих пара-замещённых арилгалогенидов осуществлён посредством катализируемой палладием реакции кросс-сочетания анилинийгипофосфита — в отсутствие либо в присутствии тетраалкилортосиликата — с получением свободной H-фосфиновой кислоты или соответствующего эфира соответственно. Последующее сопряжённое присоединение либо P(III)-частицы, либо фосфорного аниона, генерируемых in situ из свободной H-фосфиновой кислоты или эфира, к эфиру 2-метиленглутаровой кислоты привело к получению арилфосфинового аналога p-аминобензоилглутаминовой кислоты. Алкилирование этих соответствующим образом защищённых эфиров p-аминофенилфосфиновой кислоты 6-(бромметил)птеридином или соответствующим (бромметил)пиридопиримидином с последующим гидролитическим удалением защитных групп обеспечило целевые арилфосфиновые аналоги фолиевой кислоты и родственных антифолатов. В качестве альтернативного метода синтеза аналогов фолата или 5-деазафолата в несколько большем масштабе предпочтительным является восстановительное аминирование с использованием либо N2-ацетил-, либо N2-пивалоил-6-формилптерина или соответствующего формилпиридопиримидина и тех же соответствующим образом защищённых эфиров p-аминофенилфосфиновой кислоты с последующим удалением защитных групп. В ходе этого исследования было установлено, что нуклеофильность как анилинового азота, так и различных P(III)-частиц, образующихся из производных p-аминофенилфосфиновой кислоты, значительно ниже по сравнению с незамещённым аналогом.