Описание случая серьезного нежелательного явления после введения Т-клеток, трансдуцированных химерным антигенным рецептором, распознающим ERBB2

В попытке лечения пациентов с опухолями, гиперэкспрессирующими ERBB2, мы разработали химерный антигенный рецептор (CAR) на основе широко применяемого гуманизированного моноклонального антитела (мАТ) трастузумаба (Herceptin). Оптимизированный вектор CAR, содержащий сигнальные домены CD28, 4-1BB и CD3ζ, был сконструирован на основе гамма-ретровирусного вектора и использован для трансдукции аутологичных лимфоцитов периферической крови (PBL) пациентки с раком ободочной кишки, метастазировавшим в легкие и печень и резистентным к нескольким стандартным видам лечения. Эффективность переноса гена в аутологичные Т-клетки составила 79% CAR-положительных клеток среди CD3-положительных клеток; эти клетки демонстрировали высокоспецифичную реактивность в анализах совместного культивирования in vitro. После завершения немиелоаблативной кондиционирующей терапии пациентке внутривенно ввели 10^10 клеток. В течение 15 минут после инфузии клеток у пациентки развился респираторный дистресс-синдром, а на рентгенограмме грудной клетки выявлялась выраженная инфильтрация легких. Пациентку интубировали, однако, несмотря на интенсивную медицинскую помощь, она умерла через 5 дней после лечения. В образцах сыворотки, полученных после инфузии клеток, отмечалось значительное повышение уровней интерферона-γ (IFN-γ), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), фактора некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкина-6 (IL-6) и IL-10, что соответствовало цитокиновому шторму. Мы предполагаем, что сразу после инфузии большое количество введенных клеток локализовалось в легких и активировалось для высвобождения цитокинов при распознавании низких уровней ERBB2 на эпителиальных клетках легких.