Синдром Олстрёма: генетика и клинический обзор

Синдром Олстрёма — редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, характеризующееся колбочечно-палочковой дистрофией сетчатки, потерей слуха, детским центральным ожирением туловища, инсулинорезистентностью с гиперинсулиниемией, сахарным диабетом 2-го типа, гипертриглицеридемией, низким ростом во взрослом возрасте, кардиомиопатией и прогрессирующей дыхательной, печёночной и почечной дисфункцией. Симптомы появляются в детстве, а прогрессирующее поражение нескольких органов приводит к снижению продолжительности жизни. Вариабельность возраста манифестации и тяжести клинических проявлений, даже внутри семей, вероятно, обусловлена генетическим фоном. Синдром Олстрёма вызван мутациями в гене ALMS1, крупном гене из 23 экзонов, кодирующем белок из 4169 аминокислот. Повреждения ALMS1 обычно включают вставки, делеции и нонсенс-мутации, приводящие к укорочению белка; они в основном выявляются в экзонах 8, 10 и 16. Существуют многочисленные альтернативные сплайс-изоформы. Белок ALMS1 локализуется в центросомах, базальных тельцах и цитозоле тканей, поражённых болезнью; идентификация ALMS1 как циллиарного белка объясняет разнообразие наблюдаемых фенотипов и их сходство с другими циллиопатиями, такими как синдром Барде — Биедля. Исследования на мышиных и клеточных моделях синдрома Олстрёма дали представление о патогенетических механизмах, лежащих в основе ожирения, сахарного диабета 2-го типа и других клинических проблем. В конечном итоге изучение патогенеза синдрома Олстрёма должно привести к улучшению ведения и лечения пациентов и может иметь важные последствия для понимания других редких циллиопатий, а также более распространённых причин ожирения, диабета и других состояний в популяции.