Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера: 25 лет спустя

Несмотря на продолжающиеся дискуссии вокруг гипотезы амилоидного β-белка (Aβ), новые данные, полученные в лабораториях и клиниках по всему миру, подтверждают представление о том, что дисбаланс между образованием и клиренсом Aβ42 и родственных ему Aβ-пептидов является очень ранним, часто инициирующим фактором болезни Альцгеймера (БА). Подтверждение того, что пресенилин является каталитическим участком γ-секретазы, стало ключевым аргументом: все доминантные мутации, вызывающие раннюю БА, локализованы либо в субстрате реакции, генерирующей Aβ, — белке-предшественнике амилоида (APP), — либо в протеазе — пресенилине. Дупликация гена APP дикого типа при синдроме Дауна приводит к отложению Aβ уже в подростковом возрасте, за которым следуют микроглиоз, астроцитоз и характерные для БА нейрофибриллярные клубки. Было установлено, что аполипопротеин E4, предрасполагающий к БА более чем в 40% случаев, нарушает клиренс Aβ из мозга. Растворимые олигомеры Aβ42, выделенные из мозга пациентов с БА, могут уменьшать число синапсов, подавлять долговременную потенциацию и усиливать долговременную синаптическую депрессию в гиппокампе грызунов; их введение здоровым крысам нарушает память. Олигомеры человека также вызывают гиперфосфорилирование тау в эпитопах, релевантных для БА, и приводят к дистрофии нейритов в культивируемых нейронах. Скрещивание трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий APP, с трансгенными мышами, экспрессирующими человеческий тау, усиливает тау-положительную нейротоксичность. У людей новые исследования показывают, что низкий уровень Aβ42 в спинномозговой жидкости (СМЖ) и положительный результат амилоидной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) предшествуют другим проявлениям БА на многие годы. Наиболее важно, что недавние клинические испытания трех различных антител к Aβ — соланезумаба, кренезумаба и адуканумаба — в ретроспективном анализе пациентов с легкой БА продемонстрировали возможное замедление снижения когнитивных функций. Хотя в патогенезе БА участвуют многие факторы, дисгомеостаз Aβ стал наиболее полно валидированной и убедительной терапевтической мишенью.