Избирательная мишень: инозинмонофосфатдегидрогеназа-2 снижает метастатический потенциал в мозг при сохранении функции иммунных клеток

Метастазы в мозг (BM) возникают у 26% больных раком и сопровождаются 90% смертностью в течение 1 года после постановки диагноза, при этом текущая стандартная терапия носит паллиативный характер. Ранее мы показали, что де ново синтез ГТФ является «удобной для лекарственного воздействия» метаболической уязвимостью в клетках BM через его лимитирующий фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (IMPDH). Ингибиторы IMPDH ранее продвинулись до фазовых клинических испытаний II стадии в онкологии, но в значительной степени потерпели неудачу из‑за дозоограничивающей токсичности, связанной с офф‑таргетным ингибированием IMPDH1 — конститутивно экспрессируемого изофермента в нормальных человеческих лимфоцитах. В настоящей работе мы установили, что один изофермент IMPDH, IMPDH2, специфически экспрессируется в инициирующих метастазы в мозг клетках (BMICs), отсутствует в нормальной ткани мозга и сам по себе достаточен для запуска формирования BM. Кроме того, мы показываем, что генетическое нокаутирование IMPDH2 останавливает пролиферацию клеток BM in vitro и развитие BM in vivo. Мы синтезировали селективные для IMPDH2 соединения и показали, что они сохраняют мощный антипролиферативный эффект в отношении BMICs, при этом щадя функцию иммунных клеток по сравнению с ранее разработанными пан‑IMPDH ингибиторами. Более того, мы выявляем положительную корреляцию между селективностью соединения к IMPDH2 и его способностью синергировать с осимертинибом — стандартом лечения при EGFR‑мутирающем немелкоклеточном раке легкого. В целом наши результаты свидетельствуют, что избирательная блокада IMPDH2 представляет собой эффективную терапевтическую стратегию против BM, преодолевающую иммунодепрессивные эффекты, затруднявшие клиническую разработку пан‑IMPDH ингибиторов. Специфическая терапия против IMPDH2 может применяться совместно со стандартными методами лечения первичной опухоли для безопасного и интерцепционного подхода к BM.