Нелинейная фармакокинетика и метаболизм паклитаксела, а также его фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи у человека

ЦЕЛЬ: Охарактеризовать и смоделировать поведение паклитаксела в организме человека и определить фармакодинамические взаимосвязи между его распределением и токсичностью и эффективностью. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ: Фармакокинетику паклитаксела изучали в ходе 55 курсов терапии у 30 пациентов. Паклитаксел вводили в дозе 135 мг/м² или 175 мг/м² путем 3- или 24-часовой инфузии пациентам с распространенным раком яичников (n = 15) либо в дозе 225 мг/м² путем 3-часовой инфузии пациентам с распространенным раком молочной железы (n = 15). Концентрации паклитаксела и 6α-гидроксипаклитаксела определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Фармакокинетику оценивали некомпартментными и модельными методами. Фармакодинамические корреляции оценивали статистически и с помощью регрессионных моделей. РЕЗУЛЬТАТЫ: Поведение паклитаксела в организме человека нелинейно; при 3-часовом режиме введения 6α-гидроксипаклитаксел выявляли в плазме всех пролеченных пациентов. Распределение паклитаксела и 6α-гидроксипаклитаксела в плазме хорошо описывалось моделью, включавшей несколько нелинейных процессов. Нейтропения не была связана с площадью под кривой (AUC) для паклитаксела или 6α-гидроксипаклитаксела, а также с максимальными концентрациями паклитаксела (Cmax). Нейтропения была связана с продолжительностью периода, в течение которого концентрации в плазме составляли ≥0,05 мкмоль/л; эта зависимость хорошо описывалась сигмоидальной моделью максимального эффекта (Emax). ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Поведение паклитаксела в организме человека нелинейно. Метаболизм паклитаксела до 6α-гидроксипаклитаксела, вероятно, представляет собой важный путь детоксикации. Миелосупрессия связана с продолжительностью периода, в течение которого концентрации паклитаксела в плазме составляют ≥0,05 мкмоль/л. При проведении исследований новых доз и режимов введения паклитаксела следует учитывать его нелинейное поведение в организме, чтобы исключить неблагоприятные клинические последствия, особенно при введении препарата путем короткой инфузии. Наша фармакокинетическая модель должна оказаться мощным инструментом для прогнозирования поведения паклитаксела в организме...