Изоформа γ-протокадгерина-C3 ингибирует канонический сигнальный путь Wnt, связываясь с Axin1 и стабилизируя его в мембране

22 адгезионные молекулы γ-протокадгерина (γ-Pcdh), кодируемые кластером генов Pcdhg, играют критически важные роли в развитии нервной системы, включая регуляцию ветвления дендритов, выживание нейронов и синаптогенез. Недавно было показано, что они участвуют в подавлении роста опухолевых клеток посредством ингибирования канонического сигнального пути Wnt, хотя механизмы этого эффекта остаются неизвестными. Здесь мы показываем, что отдельные изоформы γ-Pcdh по-разному регулируют сигнальный путь Wnt: изоформа C3 уникальным образом ингибирует этот путь, тогда как 13 других изоформ усиливают передачу сигнала. Сосредоточившись на изоформе C3, мы показываем, что ее уникальный вариабельный цитоплазматический домен (VCD) играет ключевую роль в ингибировании сигнального пути Wnt. γ-Pcdh-C3, в отличие от других изоформ, физически взаимодействует с Axin1 — ключевым компонентом канонического сигнального пути Wnt. VCD изоформы C3 конкурирует с Dishevelled за связывание с доменом DIX белка Axin1, стабилизируя Axin1 в мембране и снижая фосфорилирование корецептора Wnt Lrp6. Наконец, используя условные трансгенные аллели, мы представляем доказательства того, что активность сигнального пути Wnt в коре головного мозга in vivo может повышаться под действием γ-Pcdh-A1 или снижаться под действием γ-Pcdh-C3. В совокупности эти данные выявляют противоположные роли изоформ γ-Pcdh в регуляции сигнального пути Wnt и идентифицируют Axin1 как новый белок-партнер широко экспрессируемой изоформы γ-Pcdh-C3.