Бета-амилоидный пептид нарушает активность ион-движущих АТФаз: свидетельства роли в нарушении кальциевого гомеостаза нейронов и гибели клеток

Бета-амилоидный пептид (Aβ), накапливающийся в виде нерастворимых бляшек в головном мозге при болезни Альцгеймера, может быть прямо нейротоксичным и повышать уязвимость нейронов к эксайтотоксическим воздействиям. Механизм токсичности Aβ не ясен, но, как полагают, включает образование реактивных форм кислорода (ROS) и утрату кальциевого гомеостаза. Мы сообщаем, что воздействие на культивируемые гиппокампальные нейроны крыс Aβ1-40 или Aβ25-35 вызывает избирательное снижение активности Na+/K+-АТФазы, предшествующее нарушению кальциевого гомеостаза и дегенерации клеток. Активность Na+/K+-АТФазы снижалась в течение 30 мин после воздействия Aβ25-35 и к 3 ч уменьшилась до менее чем 40% от базального уровня. Aβ не нарушал другие Mg2+-зависимые АТФазные активности и обмен Na+/Ca2+. Эксперименты с'ouabain' (уабаином), специфическим ингибитором Na+/K+-АТФазы, показали, что нарушение этой ферментной активности достаточно для вызова повышения внутриклеточной концентрации Ca2+ ([Ca2+]i) и повреждения нейронов. Нарушение активности Na+/K+-АТФазы, по-видимому, было причинно связано с повышением [Ca2+]i и нейротоксичностью, поскольку подавление входа Na+ значительно уменьшало повышение [Ca2+]i и гибель нейронов, вызванные Aβ и уабаином. Деградация нейронов, индуцированная уабаином, имела признаки апоптотического типа, что подтверждалось конденсацией ядра и фрагментацией ДНК. Антиоксидантные очистители свободных радикалов — витамин E и пропилгаллат — значительно ослабляли индуцированное Aβ нарушение активности Na+/K+-АТФазы, повышение [Ca2+]i и нейротоксичность, что указывает на роль ROS. Наконец, воздействие Aβ на синаптосомы постмортального человеческого гиппокампа приводило к значительному и специфическому снижению активностей Na+/K+-АТФазы и Ca2+-АТФазы без влияния на другие Mg2+-зависимые АТФазы или обмен Na+/Ca2+. Эти данные свидетельствуют о том, что нарушение ион-движущих АТФаз может играть роль в патогенезе повреждения нейронов при болезни Альцгеймера.