Редкие кодирующие варианты генов репарации повреждений ДНК, ассоциированные со временем наступления естественной менопаузы

Возраст наступления менопаузы связан с фертильностью и риском заболеваний, поэтому его генетический контроль представляет значительный интерес. Мы использовали полногеномные последовательности экзома 132 370 женщин из базы UK Biobank, чтобы проверить связь между редкими повреждающими вариантами и возрастом наступления естественной менопаузы. Редкие повреждающие варианты в пяти генах достоверно ассоциировались с менопаузой: CHEK2 (p = 3.3 × 10−51), DCLRE1A (p = 8.4 × 10−13) и HELB (p = 5.7 × 10−7) — с более поздним наступлением менопаузы, а TOP3A (p = 7.6 × 10−8) и CLPB (p = 8.1 × 10−7) — с более ранним. Еще два гена продемонстрировали предполагаемую ассоциацию: RAD54L (p = 2.4 × 10−6) — с более поздним наступлением менопаузы, а HROB (p = 2.9 × 10−6) — с более ранним. В последующем анализе повторных анкет среди женщин, которые первоначально находились в пременопаузе, генотипы CHEK2, TOP3A и RAD54L были связаны с последующим наступлением менопаузы. В соответствии с результатами предыдущих полногеномных исследований ассоциаций (GWAS), шесть из семи генов участвуют в пути репарации повреждений ДНК. Феномно-широкое сканирование, проведенное среди 398 569 мужчин и женщин, показало, что, помимо известных ассоциаций с онкологическими заболеваниями и количеством клеток крови, редкие варианты CHEK2 также связаны с повышенным риском миомы матки, синдрома поликистозных яичников и гипертрофии предстательной железы; эти ассоциации не наблюдались для генов рака молочной железы с более высокой пенетрантностью. Анализ причинно-следственного опосредования показывает, что примерно 8% риска рака молочной железы, обусловленного патогенными вариантами CHEK2 после наступления менопаузы, опосредовано поздним наступлением менопаузы.