Восстановление кортикальной дизинибирования улучшает фенотипы болезни Хантингтона

Болезнь Хантингтона (БХ) — тяжёлое двигательное расстройство, в настоящее время не имеющее лечения. Хотя моногенная основа БХ хорошо определена, сложные последующие эффекты, лежащие в основе поведенческих симптомов, плохо изучены. Эти эффекты включают кортикальную дисфункцию, однако роли конкретных подтипов корковых нейронов в симптомах БХ остаются в значительной степени неизученными. В настоящей работе мы использовали продольную in vivo двухфотонную кальциевую визуализацию для изучения активности трёх подтипов корковых ингибирующих нейронов (IN) и возбуждающих кортикостриатальных (CStr) проекционных нейронов в моторной коре трансгенной модели мышей R6/2 по мере прогрессирования заболевания. Мы обнаружили, что моторные дефициты у мышей R6/2 сопровождались специфическими для подтипов нейронов нарушениями активности, связанной с движением. В частности, отмечалась выраженная гипоактивность нейронов, экспрессирующих вазоактивный интестинальный пептид (VIP), и CStr нейронов; это также наблюдалось в модели zQ175DN с встраиванием (knock-in). Оптогенетическая активация VIP-нейронов у мышей R6/2 восстанавливала нормальный уровень активности VIP-нейронов и их нисходящих CStr нейронов и смягчала моторные дефициты у мышей R6/2; поведенческие улучшения сохранялись в течение нескольких дней после стимуляции. Наши результаты выделяют корковые ингибирующие нейроны как потенциальную терапевтическую мишень при БХ.