Физиологическая значимость нисходящих эффекторных звеньев активности p53

Опухолевый супрессор TP53 кодирует транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию сотен генов-мишеней. Предыдущие исследования на мышах выявили консервативный p53-зависимый транскрипционный профиль, включающий Cdkn1a (p21), Gtse1 (G2 and S-phase expressed 1) и Eda2r. В этом исследовании мы изучали физиологические роли этих трёх генов, а также Bbc3 (Puma), мишени p53, участвующей в апоптозе, как эффекторов активности p53. Мы получили аллели Gtse1 и Eda2r. В отличие от ранее описанных мышей с нокаутом Cdkn1a и Bbc3, которые не проявляют явных фенотипов, мыши, экспрессирующие N-концевые делеции Gtse1 (Gtse1Δ7) и Eda2r (Eda2rΔ11), демонстрировали дефекты сперматогенеза и поражения печени соответственно. Мы скрестили эти мыши с моделью удаления Mdm2, что конститутивно активирует p53, приводя к множественным фенотипам и летальности. Примечательно, что потеря p21 спасала летальность, связанную с конститутивной активацией p53 in vivo, тогда как мутант Gtse1Δ7 частично компенсировал этот эффект; при Eda2rΔ11 или потере Bbc3 восстановления не наблюдалось. Эти результаты указывают на то, что регуляторы клеточного цикла, а не гены, связанные с апоптозом, являются основными драйверами стойких p53-индуцированных поражений желудочно-кишечного тракта и летальности.