Формирование хромосомных доменов посредством экструзии петель

Топологически ассоциирующиеся домены (TAD) являются фундаментальными структурными и функциональными блоками хромосом человека в интерфазе, однако механизмы образования TAD остаются неясными. В настоящей работе мы предлагаем, что образованию TAD лежит в основе механизм экструзии петель. В этом процессе цис-действующие факторы, выдавливающие петли, вероятно cohesin, формируют постепенно растущие петли, но останавливаются на границах TAD из-за взаимодействий с белками границ, в том числе CTCF. С помощью полимерных моделирований мы показываем, что эта модель воспроизводит TAD и более мелкомасштабные особенности данных Hi-C. Каждый TAD возникает из множества петель, динамически формируемых в результате экструзии, в отличие от типичных изображений с одной статической петлей. Экструзия петель одновременно объясняет разнообразные экспериментальные наблюдения — включая предпочтительную ориентацию мотивов CTCF, обогащение архитектурных белков на границах TAD и эксперименты с удалением границ — и делает конкретные предсказания для истощения CTCF по сравнению с cohesin. Наконец, экструзия петель может иметь далеко идущие последствия для таких процессов, как взаимодействия энхансер–промотор, ориентационно-специфичное хромосомное петлеобразование и уплотнение митотических хромосом.