Клеточное старение как механизм и мишень при хронических заболеваниях легких

В настоящее время клеточное старение рассматривается как важный механизм, лежащий в основе хронических заболеваний легких, особенно хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и идиопатического легочного фиброза. Клеточное старение обусловлено репликативным и стресс-индуцированным старением с активацией соответственно p53 и p16INK4a, что приводит к активации p21CIP1 и остановке клеточного цикла. Стареющие клетки секретируют множество провоспалительных белков, формирующих так называемый секреторный фенотип, ассоциированный со старением, что приводит к хроническому воспалению низкой интенсивности, дополнительно стимулирующему старение. Утрата ключевых молекул, препятствующих старению, — сиртуина-1 и сиртуина-6 — может иметь важное значение для ускорения старения и возникает вследствие окислительного стресса, снижающего активность фосфатазы PTEN (гомолог фосфатазы и тензина), что приводит к активации PI3K (фосфоинозитид-3-киназы) и mTOR (механистической мишени рапамицина у млекопитающих). МикроРНК-34a (miR-34a), регулируемая сигнальным путем PI3K–mTOR, играет ключевую роль в снижении уровней сиртуина-1/6, а ее ингибирование с помощью антагомира приводит к их восстановлению, снижению маркеров старения и секреторного фенотипа, ассоциированного со старением, а также к устранению остановки клеточного цикла в эпителиальных клетках периферических дыхательных путей пациентов с ХОБЛ. miR-570 также участвует в снижении уровня сиртуина-1 и развитии клеточного старения и активируется p38-киназой, активируемой митогенами. Эти микроРНК могут высвобождаться из клеток во внеклеточные везикулы, поглощаемые другими клетками, распространяя тем самым старение локально в легких, а также за их пределами через кровоток; это может объяснять коморбидные состояния при ХОБЛ и других заболеваниях легких. Понимание механизмов клеточного старения может привести к разработке новых методов лечения хронических заболеваний легких — путем ингибирования сигнального пути PI3K–mTOR, ингибирования специфических микроРНК или удаления стареющих клеток с помощью сенолитической терапии, уже продемонстрировавшей эффективность при экспериментальном легочном фиброзе.