Распространённость эпистаза в эволюции поверхностных белков вируса гриппа A

Поверхностные белки вирусов гриппа A человека подвергаются положительному отбору, способствующему уклонению как от иммунитета человека, так и, в последнее время, от противовирусной лекарственной терапии. У бактерий и вирусов фенотипы, обеспечивающие ускользание от иммунного ответа и устойчивость к лекарственным препаратам, часто возникают в результате сочетания нескольких мутаций, оказывающих эпистатическое влияние на приспособленность патогена. Однако степень и структура эпистаза в белках вируса гриппа систематически не исследовались. В настоящей работе мы разрабатываем новый статистический метод выявления положительного эпистаза между парами позиций в белке, основанный на наблюдаемых временных закономерностях эволюции последовательностей. Метод опирается на простую идею: если позиции связаны положительным эпистазом, то замещение в одной позиции должно быстро следовать за замещением в другой. Мы применяем этот метод к поверхностным белкам — гемагглютинину и нейраминидазе — подтипов вируса гриппа A H3N2 и H1N1. По сравнению с нулевым распределением, не учитывающим эпистаз, мы выявляем значительный уровень эпистаза и определяем предположительно эпистатические пары позиций. В частности, используя только данные о последовательностях, наш метод выявляет эпистатические взаимодействия между определёнными позициями в нейраминидазе, которые недавно были продемонстрированы in vitro как обеспечивающие устойчивость к препарату осельтамивиру; эти эпистатические взаимодействия ответственны за широкое распространение лекарственной устойчивости среди циркулирующих сегодня вирусов H1N1. Эта экспериментальная валидация демонстрирует прогностическую способность нашего метода выявлять эпистатические позиции, имеющие значение для вирусной адаптации и общественного здравоохранения. Мы заключаем, что эпистаз играет значительную роль в формировании молекулярной эволюции вирусов гриппа. В частности, позиции с , которые обычно не рассматривались бы как находящиеся под положительным отбором, могут способствовать вирусной адаптации посредством эпистатических взаимодействий с партнёрскими позициями. Знание конкретных взаимодействий между позициями в белках вируса гриппа может помочь прогнозировать ход антигенной эволюции и, следовательно, выбирать...