Влияние агониста PPARα фенофибрата на весь транскриптом печени у мышей с гепатоцитно-гуманизированной печенью

ФОН: Роль PPARα в регуляции генов в печени мыши хорошо охарактеризована. Однако роль PPARα в человеческой печени изучена хуже. Цель настоящего исследования — более подробно охарактеризовать влияние активации PPARα на регуляцию генов в человеческой печени. Для этого химерным мышам с гепатоцитно-гуманизированной печенью в течение 4 дней ежедневно давали перорально фенофибрат в дозе 300 мг/кг. Печень собирали и анализировали с использованием окраски гематоксилин-эозин, qPCR и транскриптомики. Данные транскриптомики сопоставляли с имеющимися наборами данных об активации PPARα в нормальной печени мыши, в первичных человеческих гепатоцитах и в точно вырезанных срезах человеческой печени. РЕЗУЛЬТАТЫ: Среди различных моделей человеческой печени профиль экспрессии генов гепатоцитно-гуманизированной печени наиболее близко соответствовал настоящей человеческой печени. В печени гепатоцитно-гуманизированных мышей человеческие гепатоциты демонстрировали выраженное накопление липидов. Фенофибрат увеличивал размер мышиных, но не человеческих гепатоцитов и имел тенденцию снижать стеатоз в человеческих гепатоцитах. qPCR показал, что индукция мишеней PPARα фенофибратом была менее выражена в человеческих гепатоцитах, чем в оставшихся мышиных гепатоцитах. Анализ транскриптомики показал, что после фильтрации в сумме 282 гена значимо различались между группами, получавшими фенофибрат и контролем (P < 0,01). 123 гена были значимо понижены, а 159 генов — значимо повышены в группе, получавшей фенофибрат, включая многие известные мишени PPARα, такие как FABP1, HADHB, HADHA, VNN1, PLIN2, ACADVL и HMGCS2. По данным анализа обогащения наборов генов, фенофибрат индуцировал пути, связанные с интерферон- и цитокиновым сигнальнгом, в гепатоцитно-гуманизированной печени, тогда как в нормальной печени мыши эти пути были подавлены. Также фенофибрат подавлял пути, связанные с синтезом ДНК, в гепатоцитно-гуманизированной печени, но не в нормальной печени мыши. ВЫВОДЫ: Результаты подтверждают ключевую роль PPARα в регуляции липидного обмена печени и подчеркивают более умеренное влияние активации PPARα на регуляцию генов в человеческой печени по сравнению с печенью мыши. Данные указывают, что PPARα может оказывать подавляющее влияние на синтез ДНК в человеческой печени и стимулирующее влияние на интерферон/цитокиновое сигналирование.