Нейровоспаление, опосредованное микроглией через сигнальный путь фосфатидилинозитол-3-киназы, вызывает когнитивную дисфункцию

Микроглия, являясь иммунным стражем центральной нервной системы (ЦНС), способна поддерживать нейрональный гомеостаз, реагировать на изменения окружающей среды и перестраивать синаптическую архитектуру. Однако персистирующая активация микроглии может приводить к хроническому нейровоспалению, изменяющему сигнальные пути нейронов и ускоряющему снижение когнитивных функций. Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) рассматривается как ключевой фактор, связывающий воспаление с нейродегенерацией и выступающий центром многочисленных внутриклеточных процессов, регулирующих активацию микроглии. В настоящем обзоре рассматривается взаимосвязь между сигнальным путем PI3K и активацией микроглии, которая может приводить к когнитивным нарушениям, воспалению или даже нейродегенерации. Подробно анализируются компоненты сигнального каскада PI3K, изоформы и рецепторы PI3K, а также нисходящие эффекты этого сигнального пути, включая такие эффекторные белки, как протеинкиназа B (Akt), мишень рапамицина млекопитающих (mTOR), и отрицательный регулятор — гомолог фосфатазы и тензина (PTEN). Экспериментальные данные показали, что избыточная продукция определенных цитокинов в сочетании с патологическим окислительным стрессом является следствием нарушенной регуляции PI3K, приводя к чрезмерному удалению синапсов и, как следствие, нарушению процессов обучения и памяти. В обзоре также освещается влияние автономно активированной микроглии с поляризацией M1/M2, обусловленной PI3K, на гиппокампальные, корковые и подкорковые нейрональные цепи. Были оценены выводы поведенческих исследований, электрофизиологии и нейровизуализации, связывающие когнитивные показатели с активностью PI3K, а также новые терапевтические подходы с использованием селективных ингибиторов или редактирования генов. В заключение обзора выделены важные пробелы в знаниях, включая специфические эффекты различных изоформ, риски, связанные с длительной модуляцией сигнального пути, и ограничения трансляционного потенциала, что подчеркивает ключевую роль PI3K в снижении когнитивных нарушений, вызванных...