Биливердин ингибирует активацию NF-κB: реверсия ингибирования под действием биливердинредуктазы человека

Биливердинредуктаза человека (hBVR) функционирует в клетке как редуктаза и как киназа. В первом качестве она восстанавливает биливердин — продукт активности гемоксигеназы (HO) — до билирубина, эффективного внутриклеточного антиоксиданта; в качестве киназы двойной специфичности (S/T/Y) она активирует сигнальные пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и рецепторной киназы инсулиноподобного фактора роста/инсулинового рецептора (IGF/IRK). NF-κB и путь MAPK активируются активными формами кислорода (ROS), что приводит к активации стресс-индуцируемых генов, включая HO-1. В настоящей работе сообщается об ингибирующем эффекте биливердина на активацию NF-κB и о противоположном эффекте hBVR. Биливердин зависимым от концентрации и времени образом ингибировал транскрипционную активность NF-κB в клетках HEK293A. Ядерные экстракты клеток, обработанных биливердином, характеризовались сниженным связыванием NF-κB с ДНК в анализе электрофоретического сдвига подвижности, тогда как в экстрактах клеток, обработанных фактором некроза опухоли α (TNF-α), связывание было усилено. Данные коиммунопреципитации показали, что hBVR связывается с субъединицей NF-κB массой 65 кДа и что это взаимодействие зависит от активации TNF-α. Сверхэкспрессия hBVR усиливала как базальную, так и опосредованную TNF-α активацию NF-κB, а также активацию гена индуцируемой NO-синтазы (iNOS), регулируемого NF-κB. Кроме того, сверхэкспрессия hBVR останавливала клеточный цикл в фазе G1/G0 и уменьшала число клеток в S-фазе. Аналогичные результаты наблюдались в клетках MCF-7. С учётом двойственной природы активности NF-κB в клетке и ингибирующего действия биливердина полученные результаты создают основу для терапевтического воздействия при воспалительных заболеваниях и раке, которое может быть достигнуто предотвращением восстановления биливердина. С другой стороны, повышение уровня BVR может усиливать благоприятные функции NF-κB.