Гистоновая деметилаза Jarid1b обеспечивает нормальное развитие мыши, защищая гены развития от аберрантного H3K4me3

Эмбриональное развитие строго регулируется транскрипционными факторами и белками, ассоциированными с хроматином. H3K4me3 связан с активной транскрипцией, а H3K27me3 — с репрессией генов; сочетание обеих модификаций поддерживает гены, необходимые для развития, в пластичном состоянии. Здесь мы показываем, что делеция гистоновой деметилазы H3K4me2/3 Jarid1b (Kdm5b/Plu1) приводит к высокой неонатальной летальности вследствие дыхательной недостаточности. У эмбрионов с нокаутом Jarid1b выявляется ряд невральных дефектов, включая дезорганизацию черепных нервов, нарушения развития глаз и повышенную частоту экзэнцефалии. Кроме того, что согласуется с перекрыванием генов-мишеней Jarid1b и Polycomb, у эмбрионов с нокаутом Jarid1b наблюдаются гомеотические скелетные трансформации, характерные для мутантов Polycomb, что подтверждает функциональное взаимодействие между белками Polycomb и Jarid1b. Для изучения регуляции развития мыши белком Jarid1b мы провели полногеномный анализ модификаций гистонов, который показал, что обычно неактивные гены, кодирующие регуляторы развития, приобретают аберрантную модификацию H3K4me3 на ранних стадиях эмбриогенеза у эмбрионов с нокаутом Jarid1b. По мере эмбрионального развития H3K4me3 накапливается, приводя к повышенной экспрессии главных регуляторов нейрального развития, таких как Pax6 и Otx2, в мозге эмбрионов с нокаутом Jarid1b. В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что Jarid1b регулирует развитие мыши, защищая гены развития от несоответствующего приобретения активирующих модификаций гистонов.