The Role of Heat Shock Protein A4 (HSPA4) in the Heart

Nicht-ischämische Kardiomyopathien können durch genetische Mutationen, aber auch durch zytotoxische Einflüsse von Chemotherapeutika und die Ansammlung fehlgefalteter Proteine verursacht werden. Bei Mäusen, bei denen das Hitzeschockprotein A4 (HSPA4) ausgeschaltet wurde, wurden Muskeldystrophie, juvenile Mortalität und Wachstumsverzögerung sowie konzentrische Herzhypertrophie festgestellt. Die Überexpression von HSPA4 hat ein Gleichgewicht in der Proteinqualitätskontrolle bewahrt und eine hypertrophe Entwicklung der linken Herzkammer verhindert. Das lückenhafte histologische Muster der Fibrose in mutierten Herzen deutet auf eine Unterbrechung der Signalübertragung hin, die vermutlich auf eine Unterbrechung der Gap Junction zurückzuführen ist. Es ist anzunehmen, dass HSPA 4 im Herzen eine wichtige Rolle spielt, um die Aggregation von Proteinen zu verhindern und den Abbau durch das autophagische System zu fördern. Darüber hinaus wurden Mäuse, die mit Doxorubicin behandelt wurden, vor den proteotoxischen Nebenwirkungen dieser Behandlung geschützt, indem HSPA4 im Herzen überexprimiert und anschließend mit einer akuten tödlichen Dosis des Medikaments belastet wurde. Hier konnten die geschädigten Proteine durch eine erhöhte HSP70:HSPA4-Chaperon-Effizienz und vermutlich durch Chaperon-vermittelte Autophagie stabilisiert werden. Die Chaperon-vermittelte Autophagie ist ein HSPA70- und damit auch HSPA4-abhängiger Prozess, der die Integrität der lysosomalen Membran, die Ansäuerung und den autophagischen Fluss umfasst. Ob dieser Prozess einen anderen Nukleotidaustausch erfordert und ob HSP70:HSPA4 daran beteiligt ist, muss noch herausgefunden werden. Andererseits könnten die DOX-induzierte mitochondriale Schädigung und die gestörten autophagischen Prozesse zu einem metabolischen Ungleichgewicht in den Kardiomyozyten führen und ein eher fötales Genprogramm fördern, das atrophische Wege initiiert, die zum "Winterschlaf" der Kardiomyozyten führen. Die ATP-unabhängigen Holdase-Fähigkeiten von HSPA4 könnten ROS-geschädigte mitochondriale Proteine stabilisieren. Im Gegensatz dazu würde eine erhöhte autophagische Clearance einen größeren Pool an Aminosäuren bereitstellen, die katabolisiert werden könnten. Darüber hinaus führte der überschüssige HSPA4-Proteinpool bei den mit AAV9-HSPA4 behandelten Kontrollmäusen nicht zu einer Hyperaktivierung des Proteinabbaus durch UPS oder autophagische Clearance. Dies deutet darauf hin, dass der Überschuss bei umgekehrten Umbauprozessen therapeutisch wirken könnte. Die HSP70:HSPA4- Chaperon-vermittelte Autophagie könnte in diesem Zusammenhang von Vorteil sein, und es wäre interessant, die zeitabhängige proteostatische Wirkung, die der autophagische Abbau zu haben scheint, weiter zu untersuchen. Es bedarf weiteren Forschungen, den unzureichenden Proteinpool durch Überexpression zu ersetzen, um die Herzfunktion zu verbessern. Die Stärkung der Proteinstabilität und der Autophagie könnte als adjuvante Therapie zu kardiotoxischen Chemotherapeutika wie Doxorubicin von Vorteil sein. Es müssen jedoch noch weitere Experimente durchgeführt werden, bevor eine Schlussfolgerung gezogen werden kann. Letztendlich scheint die Überexpression von HSPA4 positive Auswirkungen auf die Proteinhomöostase im Herzen zu haben, und gentherapeutische Eingriffe könnten vielversprechende neue Perspektiven für die Zukunft bieten.