TFPI2 способствует уничтожению глиобластомы естественными киллерами через адгезию и контроль контрольных точек

Иммунозависимое уничтожение запускает динамические транскрипционные адаптации в опухолевых клетках, которые могут взаимно регулировать цитолитический процесс. Раскрытие таких механизмов обратной связи имеет ключевое значение для развития противораковой иммунотерапии. В настоящей работе мы идентифицировали ингибитор фактора тканевого пути 2 (TFPI2) как центральный узел в перекрестном общении между естественными киллерами (NK) и глиобластомой. С помощью транскриптомных и функциональных подходов мы показали, что атака NK-клеток индуцирует экспрессию TFPI2 в клетках глиобластомы посредством активации сигнального пути NFκB, опосредованной IL1β и TNFα. TFPI2 не только сдерживает пролиферацию опухоли путем подавления оси POU2F2–CCND1, но и усиливает цитотоксичность NK-клеток двумя комплементарными механизмами: он поддерживает оптимальную экспрессию ICAM1 для продвижения адгезии NK и опухоли и селективно репрессирует молекулу иммунной контрольной точки SIGLEC15, восстанавливая эффекторную функцию NK-клеток. In vivo потеря TFPI2 ускоряет прогрессирование глиобластомы и лишает эффективности адоптивную терапию NK-клетками в зависящей от контекста манере; функциональность, вероятно, ограничена опухолями, сохраняющими способность к индукции TFPI2 в ответ на воспалительные стимулы. Наши результаты выделяют оси TFPI2–ICAM1 и TFPI2–SIGLEC15 как условные регуляторы адгезии иммунной системы к опухоли и контроля контрольных точек, обосновывая TFPI2 как кандидат на терапевтическую мишень для подмножества глиобластом, пригодных для воспалительного перепрограммирования.