Транслокация глутаровой кислоты и ее производных через мембрану

Нейродегенеративное заболевание — глутаровая ацидурия типа I (GA I) — характеризуется повышенным уровнем цитотоксических метаболитов, таких как глутаровая кислота (GA) и 3-гидроксиглутаровая кислота (3OHGA). В настоящем обзоре обобщены результаты недавних исследований, проливающих свет на механизмы внутри- и межклеточной транслокации этих метаболитов. В результате микроанализа, проведенного на мышиной модели GA I, первым идентифицированным переносчиком, опосредующим транслокацию GA и 3OHGA с высокой и низкой аффинностью соответственно, стал натрийзависимый дикарбоксилатный котранспортер 3 (NaC3). Впоследствии было показано, что переносчики органических анионов (OAT) 1 и 4 являются высокоаффинными переносчиками GA и 3OHGA, а также D-2- и L-2-гидроксиглутаровой кислоты (D2OHGA и L2OHGA). Скоординированное действие NaC3 и OAT может иметь важное значение для направленного поглощения и выведения GA, 3OHGA, D2OHGA и L2OHGA в клетках проксимальных канальцев почек. Кроме того, экспериментальные данные, полученные на культурах нейрональных и глиальных клеток, выделенных из мозга мышей, показали, что GA, а не 3OHGA, может конкурентно ингибировать анаплеротическое поступление промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот из астроцитов в нейроны. Идентификация переносчиков GA и ее производных может открыть возможности для разработки новых подходов к лечению пациентов с GA I и родственными заболеваниями.