Метаболиты при глутаровой ацидурии 1-го типа нарушают транспорт сукцината из астроцитарных клеток в нейрональные

Наследственное нейродегенеративное заболевание — глутаровая ацидурия 1-го типа (ГА1) — обусловлено мутациями в гене, кодирующем митохондриальный матриксный фермент глутарил-КоА-дегидрогеназу (GCDH), что приводит к повышению уровней дикарбоновых кислот глутаровой кислоты (ГА) и 3-гидроксиглутаровой кислоты (3OHГА) в головном мозге и крови. Характерным клиническим проявлением ГА1 является внезапное развитие дистонии при катаболических состояниях, обусловленное острым повреждением стриатума. Механизмы этого процесса изучены недостаточно, однако считается, что основную роль играют высокие уровни ГА и 3OHГА, накапливающиеся во время катаболических заболеваний. Известно, что ГА и 3OHГА являются субстратами Na+-сопряжённых переносчиков дикарбоксилатов, необходимых для анаплеротического переноса сукцината — промежуточного продукта цикла трикарбоновых кислот (ЦТК) — между астроцитами и нейронами. Мы предположили, что ГА и 3OHГА ингибируют перенос сукцината из астроцитов в нейроны, приводя к снижению активности цикла ЦТК и повреждению клеток. Мы показали, что обе кислоты, ГА и 3OHГА, ингибируют поглощение [14C]сукцината Na+-сопряжёнными переносчиками дикарбоксилатов в культивируемых астроцитарных и нейрональных клетках мышей дикого типа и мышей Gcdh−/−. Кроме того, мы продемонстрировали, что эффлюкс [14C]сукцината из астроцитарных клеток Gcdh−/−, опосредованный ещё не идентифицированным переносчиком, резко снижен. Это первое экспериментальное подтверждение того, что ГА и 3OHГА нарушают два важнейших анаплеротических транспортных процесса, происходящих между астроцитами и нейронами: эффлюкс из астроцитов и поглощение промежуточных продуктов цикла ЦТК нейронами. Эти результаты позволяют предположить, что повышенные уровни ГА и 3OHГА могут приводить к повреждению нейронов и гибели клеток вследствие нарушения активности цикла ЦТК.