Механизмы уничтожения химерными Т-клетками с антигенным рецептором (CAR)

Эффективная адоптивная Т-клеточная терапия (ACT) предусматривает уничтожение раковых клеток посредством терапевтического применения перенесённых Т-клеток. Одним из основных подходов ACT является терапия химерными Т-клетками с антигенным рецептором (CAR). CAR-T-клетки обеспечивают уничтожение опухолевых клеток, не ограниченное главным комплексом гистосовместимости (MHC), позволяя Т-клеткам связывать антигены на поверхности клеток-мишеней посредством распознающего домена на основе одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv). После связывания CAR-T-клетки формируют неклассический иммунный синапс (IS), необходимый для осуществления их эффекторной функции. Затем эти клетки реализуют противоопухолевое действие посредством оси перфорин–гранзим, оси Fas–Fas-лиганд, а также высвобождения цитокинов, повышающих чувствительность опухолевой стромы. Персистирование CAR-T-клеток в организме и их функциональные характеристики в значительной степени зависят от отдельных компонентов рецептора — scFv, спейсерного домена и костимулирующих доменов — и от того, как функции этих компонентов объединяются для повышения эффективности CAR-T-клеток. В этом обзоре рассматриваются успехи и ограничения терапии CAR-T-клетками. Кроме того, анализируется современное понимание того, как конструируются CAR-T-клетки, обеспечиваются их функционирование и персистирование и каким образом они в конечном итоге реализуют своё противоопухолевое действие.