Роль сигнального пути p53 в колоректальном раке

Транскрипционный фактор p53 выполняет функцию ключевого супрессора опухолей, координируя множество клеточных ответов, включая репарацию ДНК, остановку клеточного цикла, клеточное старение, гибель клеток, клеточную дифференцировку и метаболизм. В клетках, не подвергающихся стрессу, уровень p53 поддерживается низким благодаря его полиубиквитинированию E3-убиквитин-лигазой MDM2. В ответ на различные стрессовые сигналы, включая повреждение ДНК и аномальные сигналы роста, взаимодействие между p53 и MDM2 блокируется, а p53 стабилизируется, что позволяет ему регулировать широкий спектр клеточных ответов главным образом посредством трансактивации генов-мишеней. Результат активации p53 определяется динамикой этого белка, его взаимодействиями с другими белками и посттрансляционными модификациями. В связи с участием p53 в нескольких путях подавления опухолевого роста его функция часто нарушена при злокачественных новообразованиях человека. При колоректальном раке (КРР) ген TP53 мутирован в 43% опухолей, а в остальных опухолях функция p53 часто нарушена вследствие изменений в генах, кодирующих белки, участвующие в регуляции p53, например ATM (13%) или DNA-PKcs (11%). Мутации TP53 при КРР обычно являются миссенс-мутациями, нарушающими функцию p53 дикого типа (утрата функции), и могут даже придавать белку неоморфные свойства (приобретение функции), например способствовать сохранению стволовых свойств раковых клеток, их пролиферации, инвазии и метастазированию, тем самым ускоряя прогрессирование рака. Хотя первые соединения, направленные против p53, уже проходят клинические испытания, более глубокое понимание функций p53 дикого типа и мутантного p53, вероятно, проложит путь к разработке новых методов лечения КРР.