Онкогенная роль транспортора цистина SLC7A13–SLC3A1 в человеческом люминальном раке молочной железы и его структура по крио-ЭМ

Рак молочной железы является широко распространённой онкологической патологией. Большинство случаев относится к ER-положительному люминальному подтипу, который эффективно лечится антиэстрогеновыми терапиями; однако значительная доля таких злокачественных опухолей становится резистентной к гормональной терапии и не поддаётся лечению. Раковые клетки часто увеличивают поглощение цистина для усиления синтеза глутатиона (GSH) и снижения уровня реактивных видов кислорода (ROS), что предотвращает ROS-индуцированный ферроптоз и приводит к терапевтической резистентности. Установлено сравнительно немного терапевтических мишеней, направленных на эти процессы. В настоящей работе мы сообщаем, что ген SLC7A13, компонент транспортерного комплекса SLC7A13–SLC3A1, был амплифицирован и сверхэкспрессирован в 19,7% и 49,7% случаев рака молочной железы соответственно. Амплификация и сверхэкспрессия SLC7A13 ассоциировались с худшей общей выживаемостью и безрецидивной выживаемостью у пациентов с люминальным раком молочной железы. Функционально, сверхэкспрессия SLC7A13 способствовала, тогда как его заглушение уменьшало выживаемость и пролиферацию клеток. Молекулярно, заглушение SLC7A13 снижало поглощение цистина и синтез GSH, что приводило к увеличению уровней липидных ROS. Крио-ЭМ структура человеческого комплекса SLC7A13–SLC3A1 была определена с разрешением 2,64 Å и показала архитектуру «димеров гетеродимеров», схожую с другими транспортёрами, связанными с SLC3A1. Был идентифицирован специфический карман связывания субстрата с характерными остатками, что указывает на регуляторную роль в транспортере цистина. Эти результаты свидетельствуют о том, что транспортер цистина SLC7A13–SLC3A1 является терапевтической мишенью при лечении люминального рака молочной железы и предоставляют структурные сведения, полезные для разработки терапевтических препаратов, нацеленных на этот транспортер.