Серая модель на основе Transformer, оркестрируемая ИИ-агентом, для реконструкции разреженных фармакокинетических кривых и инициализации фармакометрических моделей

Клиническое фармакокинетическое (ФК) моделирование ограничено разреженным отбором проб, ограниченной обобщаемостью моделей для отдельных препаратов и трудоёмкостью рабочих процессов, что затрудняет оценку полной экспозиции препарата по ограниченному числу наблюдений его концентрации. Мы представляем фундаментальную фармакокинетическую модель (Pharmacokinetic Foundation Model, PKFM) — серую модель на основе Transformer, предварительно обученную на данных по 32 препаратам, которая реконструирует профили «концентрация—время» по разреженным наблюдениям концентрации, событиям дозирования, молекулярным дескрипторам и физиологическим ковариатам, сохраняя интерпретируемость выходных данных. Для репрезентативных пероральных фармакокинетических кривых три разреженные входные точки позволили восстановить основную траекторию всасывания и элиминации, при этом коэффициент детерминации (R2) составил 0.992 для перорального мидазолама и 0.990 для перорального верапамила. Использование реконструированных кривых в NONMEM (нелинейном моделировании со смешанными эффектами) повысило стабильность ковариационной матрицы и точность индивидуального прогнозирования. Вложения, полученные с помощью контрастивного обучения, обеспечили извлечение 10 наиболее подходящих кандидатов физиологически обоснованных фармакокинетических (PBPK) моделей; 75.6% наблюдений находились в пределах двукратного диапазона. ИИ-агент, учитывающий фармакометрические знания (PM Agent), превзошёл инструменты программирования общего назначения по стабильности и частоте побед в попарных сравнениях на стандартизированном тесте моделирования; перед последующим использованием каждый запуск требовал подтверждения со стороны специалиста по фармакометрии. Эти результаты поддерживают применение предварительно обученных на данных по различным препаратам ФК-моделей в качестве слоя дополнения информации для разреженных фармакокинетических данных и структурированного каркаса рабочего процесса моделирования; клиническое или регуляторное применение требует проспективной валидации, более широкого внешнего тестирования и независимой экспертной оценки.