Спектр мутационных ограничений, количественно оценённый на основе вариаций у 141 456 человек
The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans
2020-05-27
SCID: 54.1/5zs668s7
Discuss with AI
База данных агрегации геномовпоиск геновбелок-кодирующие гены человекамутационные ограниченияпредсказанные варианты потери функции
Figures from the paper
Abstract (AI)
Генетические варианты, инактивирующие белок-кодирующие гены, являются мощным источником информации о фенотипических последствиях нарушения функции генов: в генах, критически важных для функционирования организма, такие варианты будут встречаться реже в естественных популяциях, тогда как несущественные гены допускают их накопление. Однако предсказанные варианты с потерей функции характеризуются повышенной частотой ошибок аннотации и, как правило, встречаются с чрезвычайно низкой частотой, поэтому их анализ требует тщательной аннотации вариантов и очень больших объёмов выборки 1. Здесь мы описываем объединение данных о 125 748 экзомах и 15 708 геномах, полученных в ходе исследований секвенирования человека, в Базе данных агрегации геномов (Genome Aggregation Database, gnomAD). После фильтрации артефактов, вызванных ошибками секвенирования и аннотации, в этой когорте мы выявили 443 769 высоконадёжных предсказанных вариантов с потерей функции. Используя усовершенствованную модель частот мутаций у человека, мы классифицировали белок-кодирующие гены человека по спектру, отражающему их толерантность к инактивации, подтвердили эту классификацию с использованием данных модельных организмов и сконструированных клеток человека и показали, что её можно применять для повышения эффективности выявления генов, связанных как с распространёнными, так и с редкими заболеваниями.
Key Findings
1
После фильтрации артефактов секвенирования и аннотации в когорте выявлено 443 769 высоконадёжных предполагаемых вариантов потери функции.
2
Улучшенная модель частот мутаций у человека классифицирует белок-кодирующие гены по спектру толерантности к инактивации.
3
Классификация непереносимости генов подтверждена данными модельных организмов и генетически модифицированных клеток человека.
4
Спектр генетических ограничений повышает эффективность поиска генов, связанных как с распространёнными, так и с редкими заболеваниями.
5
Исследование объединяет 125 748 экзомов и 15 708 геномов в базе данных Genome Aggregation Database (gnomAD).
Research Object
белок-кодирующие гены человека и их предполагающие потерю функции варианты в данных секвенирования 141 456 человек
Research Subject
спектр толерантности генов к инактивации, включая обеднение вариантами с предполагаемой потерей функции и значение этого спектра для выявления генов
Publication Details
Publication Date
2020-05-27
Journal
Publisher
ISSN
Open access PDF
Access Type
Author Information
Download PDF
Subscribe to digest