Экспериментально-обоснованная вычислительная модель предсказывает доминирующую роль транc-сигналинга IL-6 в опосредованной IL-6 сигнальной передаче в эндотелиальных клетках

Ответы, опосредованные воспалительными цитокинами, важны для развития многих заболеваний, связанных с ангиогенезом. Нацеливание на ангиогенез как терапевтическая стратегия показало ограниченную эффективность в таких случаях, как периферическая артериальная болезнь (PAD) и рак, что может быть связано с взаимозависимыми ролями воспаления и ангиогенеза. Терапии, основанные на подавлении воспаления, в основном нацелены на воспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 (IL-6) в Т-клетках, макрофагах, раковых и мышечных клетках, при этом имеется ограниченное представление о действии этих цитокинов на эндотелиальные клетки. Поэтому мы сосредоточились на внутриклеточной сигнальной передаче, опосредованной IL-6, в эндотелиальных клетках и разработали подробную экспериментально-обоснованную вычислительную модель. Наша модель количественно характеризует эффекты классического сигнального пути IL-6 и транс-сигналинга IL-6 в активации транслокатора и активатора транскрипции 3 (STAT3), пути фосфатидилинозитол-3-киназы/протеинкиназы B (PI3K/Akt) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), что приводит к фосфорилированию STAT3 (pSTAT3), внеклеточно регуляторной киназы (ERK; pERK) и Akt (pAkt) соответственно. Мы применили обученную и верифицированную модель для характеристики динамики pSTAT3, pAkt и pERK в ответ на классический и/или транс-сигналинг IL-6. Модель предсказывает, что ответы, вызванные классическим и транс-сигналингом IL-6, зависят от доз IL-6 и растворимого рецептора IL-6 (sIL-6R). Транс-сигналинг IL-6 индуцирует более сильную нисходящую сигнальную передачу и играет доминирующую роль в суммарных эффектах IL-6. Уровни как IL-6, так и sIL-6R регулируют силу сигнала. Более того, наша модель выявляет влиятельные молекулярные виды и кинетические параметры, которые специфически модулируют ответы pSTAT3, pAkt и pERK, что представляет потенциальные мишени для терапий, направленных на сигнальную передачу, опосредованную воспалительными цитокинами, и на ангиогенез. В целом модель количественно предсказывает эффекты стимуляции классическим и/или транс-сигналингом IL-6 и предоставляет основу для анализа и интеграции экспериментальных данных; в более широком смысле она может быть использована для выявления мишеней, влияющих на сигнальную передачу, опосредованную воспалительными цитокинами в эндотелиальных клетках, и для изучения эффектов терапий, основанных на ангиогенезе и воспалении.