Антипсихотические препараты третьего поколения: частичный агонизм или функциональная селективность рецептора?

Функциональная селективность описывает препараты, вызывающие существенно разные сигнальные ответы через один и тот же рецептор (например, выступая в роли полного агониста в одном пути и антагониста в другом). В последнее время стало широко признано, что этот феномен влияет на понимание механизма действия некоторых препаратов и имеет значение для разработки лекарств. Одной из клинических областей, где этот механизм особенно важен, является лечение шизофрении. Антипсихотические препараты классифицируют как по клиническому профилю действия, так и по механизму действия. Оригинальные антипсихотики, такие как хлорпромазин и галоперидол, называют типичными или препаратами первого поколения; они обеспечивают антипсихотический эффект, но вызывают множество побочных эффектов (экстрапирамидные и эндокринные), что приписывают их антагонизму допаминовых D2-рецепторов с высокой аффинностью. Затем были разработаны препараты, такие как клозапин, оланзапин и рисперидон, которые избегают неврологических побочных эффектов (атипичные или антипсихотики второго поколения). Эти соединения механистически делятся на те, которые являются антагонистами D2 и 5-HT2A с высокой аффинностью, и на те, которые также связываются с умеренной аффинностью с D2, 5-HT2A и многими другими нейрорецепторами. Существует один одобренный препарат третьего поколения, арипипразол, чьи эффекты приписывали либо частичному агонизму D2, либо функциональной селективности D2. Хотя частичный агонизм был более широко принимаемым механизмом, доступные данные противоречат этому объяснению. Напротив, гипотеза функциональной селективности D2 может объяснить все текущие данные по арипипразолу и также имеет значение для перспективных соединений, которые не являются чистыми антагонистами D2.