In Vivo и In Vitro активность проектированного цитокина Hyper-IL-6, стимулирующего gp130

IL-6 — многофакторный цитокин, опосредующий острые воспалительные реакции в печени. Когда IL-6 связывается со специфическим рецептором (IL-6R), комплекс IL-6/IL-6R ассоциируется с трансдуктором сигнала gp130, инициализируя внутриклеточную сигнализацию. Растворимая форма IL-6R (sIL-6R) делает чувствительными к IL-6 клетки-мишени, которые не экспрессируют IL-6R на своей поверхности. Проектированный цитокин, названный Hyper-IL-6, представляющий собой IL-6, ковалентно связанный с sIL-6R, был полностью активен на клетках, экспрессирующих gp130, при концентрациях в 100–1000 раз ниже, чем несвязанные IL-6 и IL-6R. Крысам вводили препарат внутрибрюшинно (i.p.) — Hyper-IL-6 или IL-6. После введения Hyper-IL-6 у мышей острая фазовая реакция, измеренная по экспрессии мРНК гаптоглобина в печени, была значительно усилена и продолжалась существенно дольше по сравнению с мышами, получавшими в 10 раз более высокую дозу только IL-6. На человеческих гепатомных клетках Hyper-IL-6 вызывал аналогичные эффекты, что указывает на то, что более длительный ответ на белок-слияние не может быть объяснен только более длительным периодом полужизни в плазме. Эксперименты с йодированными IL-6 и Hyper-IL-6 показали, что Hyper-IL-6 связывается с gp130 с высокой аффинностью и менее эффективно интернализуется. Этот эффект может объяснять более продолжительную активность этого белка на клетках. Высокоактивный проектированный белок IL-6/sIL-6R может иметь значимое клиническое значение для стимуляции клеток, которые более чувствительны к комплексу IL-6/sIL-6R, чем к одному IL-6; такие клетки включают гемопоэтические прогениторные клетки и гепатоциты.