Нецелл-автономные механизмы инициации опухоли и рецидива при хромосомной нестабильности

Хромосомная нестабильность (CIN) является признаком рака и основной причиной генетической гетерогенности опухолей. В зависимости от степени CIN и пораженной ткани CIN может способствовать или подавлять образование опухолей; индуцирование высокой CIN было предложено в качестве терапевтической стратегии. Механизмы, через которые CIN обеспечивает эти эффекты, остаются неясными. В настоящей работе мы используем условную мышиную модель градуированной CIN в сочетании с продольным мониторингом кожных опухолей, инициированных DMBA/TPA, и показываем, что низкая CIN увеличивает частоту инициации кожных опухолей, тогда как более высокая CIN ускоряет появление и темпы роста. Поразительно, что анализ рекомбинации генов в опухолях показывает: при индуцировании высокой CIN быстрорастущие опухоли происходят из редких клеток с низкой CIN, что свидетельствует о сильном нецелл-автономном эффекте высокой CIN. Анализ экспрессии генов и иммуногистохимия демонстрируют, что высокая CIN вызывает эпидермальную гиперплазию, уклонение от иммунного контроля и регенеративный ответ, который стимулирует рост опухолей с низкой CIN сверх того, что достигается только индукцией низкой CIN. Такие внеклеточные эффекты могут быть общим механизмом опухолеобразования при CIN, о чем свидетельствуют аналогичные наблюдения в CIN-индуцированных опухолях кишечника, молочной железы и брыжейки. При индуцировании высокой CIN в уже сформированных кожных опухолях, имитируя CIN-ориентированную терапию, опухоли регрессируют, но быстро рецидивируют. Рецидивные опухоли также происходили из редких клеток с низкой CIN. Наши результаты имеют значение для понимания вклада CIN в инициацию и прогрессию рака и заставляют с осторожностью относиться к обоснованию CIN-ориентированных терапий. Заявление о значимости: Хромосомная нестабильность (CIN) является источником генетического разнообразия при раке. Разные уровни CIN могут быть сильно онкогенными или подавлять опухлевой рост, что служит основанием для CIN-основанных терапий. С помощью модели мыши с точным контролем уровня CIN мы показываем, что низкая CIN способствует инициации опухолей, тогда как умеренная CIN ускоряет как инициацию, так и рост опухолей. Удивительно, что умеренная CIN действует через влияние на окружающую ткань, а не напрямую в опухолевых клетках, вызывая регенеративный ответ, сопровождающийся уклонением от иммунного надзора. При индуцировании очень высокой CIN в существующих опухолях наблюдается их начальная регрессия, но последующий быстрый рецидив. Эти результаты уточняют роль CIN в инициации и прогрессии рака и призывают к осторожности в отношении CIN-ориентированных терапий.