Телесто-специфическая ось «кислород–иммунитет», где FIH активирует NF-κB через конкурентное связывание с IκBα

Глобальное потепление, вызывающее деоксигенацию водной среды, представляет серьёзную физиологическую проблему для телестов и часто влияет на их механизмы иммунной защиты. Хотя водные организмы испытывают эволюционное давление балансировать метаболическую адаптацию и сопротивляемость патогенам, молекулярные стратегии, с помощью которых они преодолевают высокую нагрузку патогенов при гипоксическом стрессе, остаются слабо изученными. В настоящей работе в телестах выявлена регуляторная ось «кислород–иммунитет», в которой кислородный сенсор FIH (factor inhibiting HIF, фактор, ингибирующий HIF) активирует путь NF-κB за счёт конкуррентного вытеснения p65 из комплекса с IκBα. Эксперименты с мутантами FIH показали, что активация NF-κB не требует гидроксилазной активности FIH. In vitro FIH связывается с IκBα, способствует транслокации p65 в ядро и усиливает экспрессию воспалительных генов; подавление FIH ослабляло эти ответы. In vivo линии zebrafish drfih –/–, полученные с помощью CRISPR/Cas9, продемонстрировали сниженное NF-κB-опосредованное воспаление, изменённые ответы на LPS и дозозависимый компромисс при инфекции Vibrio anguillarum: снижение сопротивляемости при низкой дозе, но уменьшение иммунопатологии при высокой дозе. Моделирование AlphaFold3 и мутационный анализ выделили конкурентный интерфейс. В клетках человека связывание FIH с IκBα наблюдалось без активации NF-κB. Важно, что замена С-концевого сегмента человеческого IκBα на телесто-подобный восстанавливала FIH-зависимую конкуренцию и активацию NF-κB, что указывает на филогенетически обусловленное структурное расхождение. Широкие межвидовые прогнозы показали, что несколько водных позвоночных, одна амфибия и один вид креветок обладают конкурентным интерфейсом, тогда как рассматриваемые наземные виды — нет. Эти результаты выявляют гидроксилаз-независимый механизм, вероятно ассоциированный с водными линиями, который связывает датчики кислорода с врождённым иммунитетом и имеет значение для эволюции позвоночных, гипоксии, индуцированной климатическими изменениями, и здоровья аквакультуры.