Лекарственные взаимодействия фонопразана, опосредованные цитохромом P450, in vitro и in vivo

Обоснование: Фумарат фонопразана представляет собой блокатор кислоты, конкурирующий с калием, разработанный как новый препарат, подавляющий секрецию кислоты, для применения по нескольким показаниям. Как потенциальная альтернатива ингибиторам протонной помпы, определение его лекарственных взаимодействий имеет важное значение для дальнейшего применения. Коктейли препаратов-маркеров являются быстрым, экономичным и эффективным подходом к оценке активности ферментов цитохрома P450. Поскольку фонопразан частично метаболизируется цитохромом P450, коктейли использовали для изучения лекарственных взаимодействий, опосредованных CYP. Методы: Исследование проводили in vitro и in vivo. В исследовании in vitro с использованием микросом печени крыс для оценки обратимого ингибирования цитохрома P450 фонопразаном применяли высокоэффективную жидкостную хроматографию сверхвысокого разрешения в сочетании с тандемной масс-спектрометрией, определяя концентрации препаратов-маркеров (фенацетина, бупропиона, толбутамида, декстрометорфана, мидазолама и хлорзоксазона). Также оценивали различия в уровнях препаратов-маркеров между группами крыс, получавших или не получавших фонопразан. Результаты: Анализ in vitro показал, что значения IC50 мидазолама, толбутамида, декстрометорфана и бупропиона в микросомах крыс составляли соответственно 22,48 мкМ, 18,34 мкМ, 3,62 мкМ и 3,68 мкМ, тогда как хлорзоксазон и фенацетин не проявляли ингибирующего действия. Анализ in vivo показал, что после введения фонопразана для мидазолама, бупропиона, декстрометорфана и толбутамида наблюдались статистически значимые (P<0,05) различия по отдельным фармакокинетическим параметрам, тогда как для хлорзоксазона и фенацетина статистически значимых различий не выявлено. Заключение: Результаты исследований in vitro и in vivo показали, что фонопразан может ингибировать CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и CYP2B6, что указывает на необходимость осторожности при совместном применении фонопразана с субстратами цитохрома P450 в клинической практике.