Механизмы повышения пероральной биодоступности субстратов CYP3A4 под действием компонентов грейпфрута: снижение концентрации CYP3A4 в энтероцитах и механизм-обусловленная инактивация фуранокумаринами

Грейпфрутовый сок повышает пероральную биодоступность различных субстратов CYP3A4. Было показано, что регулярное употребление грейпфрутового сока приводит к утрате CYP3A4 эпителием тонкого кишечника. В настоящей работе показано, что снижение концентрации CYP3A4 в кишечнике происходит быстро: у здорового добровольца через 4 ч после употребления грейпфрутового сока концентрация снизилась на 47%. Для идентификации конкретных компонентов сока, ответственных за этот эффект, использовали недавно разработанную клеточную модель эпителия кишечника человека на основе культуры клеток Caco-2, экспрессирующую каталитически активный CYP3A4. Было установлено, что грейпфрутовое масло и два фуранокумариновых компонента (6*,7*-дигидроксибергамоттин и близкий по структуре димер) вызывали дозозависимое снижение каталитической активности CYP3A4 и концентрации иммунореактивного CYP3A4. Эффект был селективным: концентрации CYP1A1 и CYP2D6 не снижались, что согласуется с ранее полученными результатами in vivo. Исследование различных соков подтвердило, что 6*,7*-дигидроксибергамоттин является основным присутствующим фуранокумарином; несмотря на значительные различия его концентрации между типами и торговыми марками грейпфрутового сока, он стабильно присутствует в концентрациях, превышающих IC50 (1 мМ) для снижения активности 1*-гидроксилазы мидазолама, определённой в клетках Caco-2. Исследования с рекомбинантным CYP3A4 показали, что 6*,7*-дигидроксибергамоттин является механизм-обусловленным инактиватором, что подтверждает предположение о том, что утрата CYP3A4 обусловлена ускоренной деградацией фермента. Мы заключаем, что влияние грейпфрутового сока на пероральную биодоступность субстратов CYP3A4 в значительной степени объясняется присутствием 6*,7*-дигидроксибергамоттина, хотя, вероятно, определённый вклад вносят и другие фуранокумарины.