Разработка, синтез и оценка фуранокумариновых мономеров как ингибиторов CYP3A4

Было установлено, что ряд фуранокумаринов, выделенных из грейпфрутового сока, ингибирует активность CYP3A4 in vitro. В настоящем исследовании были разработаны и синтезированы аналоги бергамоттина для изучения взаимосвязи между химической структурой и ингибированием активности CYP3A4. Исследования проводили с использованием микросом печени человека и фракции S9 кишечника человека, используя тестостерон в качестве субстрата-маркера. За исключением производных кумарина и фенольных фуранокумаринов, которые были неактивны, алкоксифуранокумариновые аналоги ингибировали активность CYP3A4 дозозависимым образом; наблюдаемые значения IC50 варьировали от 0.13 +/- 0.03 до 49.3 +/- 1.9 microM. Ненасыщенные производные фурана демонстрировали зависящее от времени ингибирование: после десятиминутной преинкубации эффективность 6',7'-эпоксибергамоттина, 6',7'-дигидроксибергамоттина и бергамоттина увеличивалась соответственно в 2, 4 и 14 раз. Восстановление фуранового фрагмента приводило к 11-кратному снижению ингибирующей активности, что указывает на ключевую роль этой функциональной группы во взаимодействии указанных соединений с CYP3A4.