Оценка недостаточности гомологичной рекомбинации (HRD) при раке яичников: оптимизация согласованности одобренного регулятором компаньонного теста и набора для анализа на основе секвенирования следующего поколения (NGS).

Введение: Олапариб в комбинации с бевацизумабом одобрен в качестве первого поддерживающего лечения при раке яичников у пациентов с положительным статусом HRD, который определяется наличием патогенной или предположительно патогенной мутации BRCA (BRCAm) и/или геномной нестабильностью. Оценка геномного индекса нестабильности (GIS) HRD в клинических испытаниях проводилась с использованием одобренного регулятором компаньонного теста Myriad myChoice® CDx. Мы оценили эффективность разрабатываемого набора для NGS, который идентифицирует варианты BRCA на основе геномного контента из исследовательского набора Illumina TruSight™ Oncology 500 и, с дополнительным геномным контентом, измеряет HRD GIS в опухолевой ткани (тест Illumina) параллельно. Представлены данные аналитической согласованности теста Illumina по сравнению с анализом Myriad myChoice® PLUS (тест Myriad) при улучшённых алгоритмах расчёта показателей GIS. Методы: Образцы ткани при раке яичников были проанализированы с использованием тестов Illumina (40 нг ДНК; N = 227) и Myriad (200 нг ДНК; N = 254). Были проанализированы показатели согласованности для анализа BRCA, HRD GIS и общего HRD-статуса (включает BRCAm и HRD GIS с порогом 42). Для общей когорты и когорты без BRCAm была определена корреляция Пирсона между непрерывными значениями HRD GIS тестов Illumina и Myriad. Аналитическая чувствительность и специфичность HRD GIS, полученного Illumina, для классификации HRD GIS (порог 42) оценивались с помощью площади под кривой ROC (AUROC). После первоначальных расчётов согласованности были внесены изменения для повышения качества предварительной обработки данных Illumina (т. е. снижение шума дозировки аллелей и смещения аллелей) до этапа вызова GIS. Повторная обработка существующих сырых данных привела к дальнейшему улучшению точечных оценок положительной и отрицательной процентной согласованности. Результаты: Распространённость по тестам Illumina и Myriad составила 51,2% и 49,2% (в целом HRD-положительные) и 27,6% и 25,5% (BRCAm) соответственно. Показатели согласованности приведены в таблице. Корреляция HRD GIS Illumina с HRD GIS Myriad составила 0,980 (все образцы) и 0,976 (когорта без BRCAm); AUROC — 0,995 и 0,992 соответственно. Выводы: Сравнение тестов Illumina и Myriad показало, что общий HRD-статус, анализ BRCA и определение HRD GIS были согласованы более чем на 90%; HRD GIS был высоко скоррелирован (r > 0,98); оценки распространённости были схожи. Эти данные предполагают, что распространяемый набор, такой как разрабатываемый тест Illumina, будет приближаться по эффективности к анализу Myriad myChoice HRD.