Фармакологическое подавление репрессии генов, опосредованной Polycomb-repressive complex 2, избирательно индуцирует апоптоз в раковых клетках

Метилирование гистонов, опосредованное Polycomb-repressive complex 2 (PRC2), играет важную роль при аномальном подавлении генов в раке и является потенциальной мишенью для противоопухолевой терапии. В настоящей работе показано, что ингибитор S-аденозилгомоцистеингидролазы 3-деазанепланоцин A (DZNep) индуцирует эффективную апоптотическую гибель в раковых клетках, но не в нормальных. Мы обнаружили, что DZNep эффективно истощает клеточные уровни компонентов PRC2 — EZH2, SUZ12 и EED — и ингибирует связанное метилирование гистона H3 по лизину 27 (но не метилирование H3 по лизину 9). Путем интеграции РНК-интерференции (RNAi), анализа экспрессии в масштабе всего генома и исследований хроматинового иммунопреципитирования (ChIP) мы идентифицировали заметный набор генов, избирательно репрессируемых PRC2 при раке молочной железы, которые могут быть реактивированы DZNep. Мы также демонстрируем, что предпочтительная реактивация DZNep-ом части этих генов, включая новый фактор апоптоза FBXO32, способствует индуцированному DZNep-ом апоптозу в клетках рака молочной железы. Наши результаты показывают уникальные свойства DZNep как нового соединения, ремоделирующего хроматин, и предполагают, что фармакологическое обращение репрессии генов, опосредованной PRC2, с помощью DZNep может представлять новый подход к лечению рака.