Интегрированный стрессовый ответ способствует уклонению от иммунного надзора посредством липокалина 2

Раковые клетки активируют интегрированный стрессовый ответ (ISR), чтобы адаптироваться к стрессу и противостоять терапии1. Сигналы ISR сходятся на активации активирующего транскрипционного фактора 4 (ATF4), который контролирует внутриклеточные транскрипционные программы, участвующие в метаболической адаптации, выживании и росте2,3. Однако вопрос о том, влияет ли ось ISR–ATF4 на противоопухолевые иммунные ответы, в основном остается без ответа. Здесь мы показываем, что утрата ATF4 значительно замедляет прогрессирование опухоли у иммунокомпетентных мышей, но не у иммунокомпрометированных, за счет усиления T-клеточных противоопухолевых иммунных ответов. Необъективный генетический скрининг генов, регулируемых ATF4, выявил липокалин 2 (LCN2) как основной эффектор, зависимый от ATF4, который ослабляет противоопухолевый иммунитет, способствуя инфильтрации иммуноподавляющими интерстициальными макрофагами. Кроме того, мы обнаружили, что LCN2 способствует исключению T-клеток и уклонению от иммунного надзора в доклинических моделях на мышах, а также коррелирует со сниженной инфильтрацией T-клетками у пациентов с аденокарциномами легких и поджелудочной железы. Антитела против LCN2 индуцируют выраженные противоопухолевые T-клеточные ответы в мышиных моделях агрессивных солидных опухолей. Наше исследование показывает, что ось ATF4–LCN2 играет внеклеточную по отношению к опухолевым клеткам роль в подавлении противоракового иммунитета и может проложить путь к иммунотерапевтическому подходу, направленному против LCN2. Транскрипционный фактор ATF4 и его эффектор липокалин 2 (LCN2) играют ключевую роль в уклонении от иммунного надзора и прогрессировании опухоли, а воздействие на ось ATF4–LCN2 может обеспечить способ лечения нескольких типов солидных опухолей за счет усиления противоракового иммунитета.