Антидепрессант сертралин как перспективный терапевтический препарат при нейротропных криптококковых инфекциях

Лечение системных микозов серьезно затруднено из‑за крайне ограниченного числа противогрибковых препаратов. Трудности лечения грибковых инфекций центральной нервной системы (ЦНС) усугубляются плохой проницаемостью большинства противогрибковых средств через гематоэнцефалический барьер. Только некоторые фунгистатические азолы, такие как флуконазол, обладают приемлемой проницаемостью в ЦНС. В настоящем исследовании мы демонстрируем, что сертралин (Zoloft), самый часто назначаемый антидепрессант, проявляет мощную противогрибковую активность в отношении Cryptococcus neoformans, основного возбудителя грибкового менингита. В in vitro тестах этот нейротропный препарат является фунгицидным для всех естественных изолятов Cryptococcus, протестированных при клинически релевантных концентрациях. Кроме того, сертралин взаимодействует синергически или аддитивно с флуконазолом против Cryptococcus. Важно, что в соответствие с нашими in vitro наблюдениями сертралин в монотерапии снижает грибковую нагрузку в мозге с эффективностью, сопоставимой с флуконазолом, в мышиной модели системного криптококкоза. Он действует синергически с флуконазолом при снижении грибковой нагрузки в мозге, почках и селезенке. В отличие от его активности против Cryptococcus, сертралин менее эффективен против штаммов рода Candida, и его взаимодействия с флуконазолом в отношении Candida часто бывают антагонистическими. Следовательно, наши данные указывают на уникальную возможность применения сертралина при криптококкозе. Чтобы изучить противогрибковый механизм сертралина, мы просcreenировали коллекцию делеционных мутантов Saccharomyces cerevisiae по измененной чувствительности к серталину. Анализ онтологии генов выбранных мутаций свидетельствует о том, что сертралин нарушает трансляцию. In vitro тесты трансляции с использованием грибковых клеточных экстрактов показывают, что сертралин ингибирует синтез белка. В совокупности наши результаты указывают на потенциал использования этого антидепрессанта для лечения криптококкового менингита.