Дефицит эндотелиального KLF4 вызывает возрастную нейрососудистую дисфункцию и нейропсихиатрические нарушения

Деградация гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), включая нарушение нейрососудистого несоответствия, способствует снижению когнитивных функций при старении. ГЭБ формируется прежде всего мозговыми микрососудистыми эндотелиальными клетками (ЭК), и ЭК по всему организму обогащены транскрипционным фактором Krüppel-like factor 4 (KLF4). Поскольку уровни KLF4 в ЭК снижаются с возрастом, мы проверили, способствует ли это снижение возрастной деградации ГЭБ, нейрососудистой дисфункции и когнитивным нарушениям. С помощью мышей с эндотелиально-специфичным нокаутом Klf4 (EC-K4KO) мы показали, что потеря эндотелиального KLF4 ускоряет развитие множества возраст-ассоциированных патологий мозга. Так, мыши EC-K4KO в среднем возрасте демонстрируют патологические признаки, которые обычно наблюдаются только в продвинутом возрасте, включая выраженную проницаемость ГЭБ, нарушение нейрососудистого несоответствия, утрату микрососудов, повышенное окислительное повреждение, нейровоспаление, нейродегенерацию, тревожноподобное поведение и когнитивные дефициты. Одноклеточный РНК-секвенсинг сосудистой системы мозга выявил дизрегуляцию генов, связанных с иммунным ответом и барьерной функцией, в ЭК, лишённых KLF4, что указывает на то, что KLF4 поддерживает гомеостаз мозгового эндотелия, сдерживая профонвоспалительные и сенесцентные программы на уровне хроматина. В совокупности эти результаты идентифицируют потерю эндотелиального KLF4 как ключевой фактор нейрососудистого упадка и возраст-ассоциированной когнитивной дисфункции.