Роль белка теплового шока A4 (HSPA4) в сердце

Неишемические кардиомиопатии могут быть обусловлены генетическими мутациями, а также цитотоксическим воздействием химиотерапевтических препаратов и накоплением неправильно свернутых белков. У мышей с выключенным геном белка теплового шока A4 (HSPA4) выявлялись мышечная дистрофия, ювенильная смертность, задержка роста и концентрическая гипертрофия сердца. Сверхэкспрессия HSPA4 поддерживала равновесие в системе контроля качества белков и предотвращала гипертрофическое развитие левого желудочка. Пятнистый гистологический характер фиброза в мутантных сердцах указывает на нарушение передачи сигналов, вероятно вследствие нарушения работы щелевых контактов. Предполагается, что HSPA4 играет в сердце важную роль, предотвращая агрегацию белков и способствуя их деградации посредством аутофагической системы. Кроме того, мыши, получавшие доксорубицин, были защищены от протеотоксических побочных эффектов лечения благодаря сверхэкспрессии HSPA4 в сердце с последующей нагрузкой острой летальной дозой препарата. В этих условиях поврежденные белки могли стабилизироваться за счет повышения эффективности шаперонного комплекса HSP70:HSPA4 и, вероятно, шаперон-опосредованной аутофагии. Шаперон-опосредованная аутофагия представляет собой процесс, зависимый от HSPA70 и, следовательно, также от HSPA4; он включает поддержание целостности лизосомальной мембраны, ее закисление и аутофагический поток. Еще предстоит выяснить, требует ли этот процесс другого нуклеотидного обмена и участвует ли в нем комплекс HSP70:HSPA4. С другой стороны, индуцированное доксорубицином повреждение митохондрий и нарушение аутофагических процессов могут приводить к метаболическому дисбалансу в кардиомиоцитах и активировать более выраженную фетальную генетическую программу, запускающую атрофические пути, которые приводят к «гибернации» кардиомиоцитов. ATP-независимая функция удерживания белков …