Стратегии комбинированной терапии с блокадой PD-1/PD-L1: современные достижения и перспективы

Антитела, направленные против белка программируемой гибели клеток 1 (PD-1) или его лиганда PD-L1, восстанавливают Т-клетки из состояния истощения и возобновляют иммунный ответ против раковых клеток. На основании значительных успехов в клинических испытаниях были одобрены десять антител против PD-1 (nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, sintilimab, camrelizumab, toripalimab, tislelizumab, zimberelimab, prolgolimab и dostarlimab) и три антитела против PD-L1 (atezolizumab, durvalumab и avelumab) для лечения различных типов рака. Тем не менее низкий уровень ответов на терапию анти–PD-1/PD-L1 остаётся значимой проблемой. Для большинства пациентов с раком путь PD-1/PD-L1 не является единственным лимитирующим фактором антиопухолевого иммунитета, и блокада этой оси сама по себе недостаточна для индукции эффективного противоопухолевого иммунного ответа. Показано, что ряд комбинированных подходов — например, анти–PD-1/PD-L1 в сочетании с химиотерапией, радиотерапией, ингибиторами ангиогенеза, таргетной терапией, другими ингибиторами контрольных точек иммунитета, агонистами ко-стимулирующих молекул, агонистами STING (стимулятора генов интерферона), трансплантацией фекальной микробиоты, эпигенетическими модуляторами или метаболическими модуляторами — обеспечивают более высокую противоопухолевую эффективность и более высокие показатели ответа. Более того, бифункциональные или биспецифические антитела, содержащие фрагмент анти–PD-1/PD-L1, также продемонстрировали усиленную противоопухолевую активность. Эти стратегии сочетаний одновременно усиливают несколько этапов цикла «рак–иммунитет», снимают иммуносупрессивные тормоза и перестраивают микросреду опухоли в сторону иммунной поддержки. В данном обзоре мы суммируем синергетические противоопухолевые эффекты и механизмы анти–PD-1/PD-L1 в комбинации с другими терапиями и фокусируемся на достижениях клинических исследований стратегий иммуно-модуляции на основе анти–PD-1/PD-L1. Учитывая гетерогенность пациентов и типов рака, индивидуальный выбор комбинаций может улучшить эффективность иммуно-модулирующих стратегий на основе анти–PD-1/PD-L1 и уменьшить устойчивость к лечению.