Энцефалит, ассоциированный с антителами к N-метил-D-аспартату: временное развитие клинических и параклинических наблюдений при преимущественно непараневропластическом заболевании у обоих полов

Антитела к подтипу глутаматного рецептора N-метил-D-аспартату (NMDA) связаны с недавно описанной энцефалопатией, которая в основном выявлялась у молодых женщин с опухолями яичников. Тем не менее полный клинический спектр и ответ на лечение пока неясны. Мы разработали чувствительный клеточно-основанный тест для выявления антител к NMDA-рецептору в сыворотке или спинномозговой жидкости, а также количественный флуоресцентный иммунопреципитационный тест для последовательных исследований. Хотя наблюдался выраженный интратекальный синтез антител к NMDA-рецептору, абсолютные уровни антител к NMDA-рецептору были выше в сыворотке, чем в спинномозговой жидкости. Антитела к NMDA-рецептору относились к подклассу иммуноглобулинов G1 и могли активировать комплемент на клетках человеческой эмбриональной почки, экспрессирующих NMDA-рецептор. По анкеты, возвращённым от 44 пациентов, позитивных по антителам к NMDA-рецептору, мы выявили высокую долю пациентов без обнаруженной опухоли (35/44, 80%: наблюдение 3.6–121 месяцев, медиана 16 месяцев). Среди них было 15 взрослых женщин (43%), 10 взрослых мужчин (29%) и 10 детей (29%), четверо — в первом десятилетии жизни. В целом отмечалась высокая доля (29%) неевропеоидных пациентов. Хорошие клинические исходы, определённые снижением модифицированного шкалы Рэнкина, коррелировали со снижением уровней антител к NMDA-рецептору и были связаны с ранним (<40 дней) назначением иммунотерапии у непараневропластических пациентов (P < 0.0001) и более ранним удалением опухоли у паряневропластических пациентов (P = 0.02). Десять пациентов (23%), впервые диагностированных во время рецидивов, не имели признаков опухолей, но получали минимальную или никакую иммунотерапию в предыдущие эпизоды. Временной анализ начала неврологических симптомов предполагал прогрессирование через две основные стадии. Время появления ранних признаков, характеризующихся нейропсихиатрическими симптомами и судорогами, предшествовало началу двигательных расстройств, снижению сознания и дисавтономии в среднем на 10–20 дней. Эта временная дихотомия также наблюдалась во времени изменений в спинномозговой жидкости, электроэнцефалографии и, относительно редко, при церебральной визуализации. В целом наши данные поддерживают модель, в которой ранние признаки связаны с лимфоцитозом в спинномозговой жидкости, а поздние признаки — с появлением олигональных полос. Иммунологические события и нейронные механизмы, лежащие в основе этих наблюдений, требуют дальнейшего изучения, но одной из возможностей является то, что ранняя стадия отражает диффузию сывороточных антител в кортикальное серое вещество, тогда как поздняя стадия является результатом вторичного расширения иммунологического репертуара в интратекальном континууме, действующего на подкорковые нейроны. Четверо пациентов, у которых имелась только височная эпилепсия без олигональных полос, возможно, представляют ограничение только первой стадии.