IDH1-R132H усиливает терапию онколитическим HSV-1, облегчая вирусный вход и активацию иммунитета при глиоме

Онколитическая вириотерапия представляет собой перспективный, но ещё недостаточно изученный подход точечной терапии рака, особенно при адаптации к молекулярному профилю опухоли. У пациентов с высокозлокачественными астроцитомами с мутацией изоцитратдегидрогеназы (IDH) мало лечебных возможностей и неблагоприятный прогноз. В настоящей работе мы исследуем терапевтическую эффективность rQNestin34.5 v.2 (CAN-3110), генетически модифицированного онколитического вируса простого герпеса 1 типа (oHSV-1), при диффузных глиомах с мутацией IDH1-R132H. Мы показываем, что мутация IDH1-R132H повышает восприимчивость глиом к вирусной инфекции за счёт повышения экспрессии Nectin-1, основного рецептора входа HSV-1. Одновременно вызванная IDH1-R132H гиперметиляция ДНК подавляет сигнальные пути интерферонов (IFN), создавая пермиссивную микросреду, которая облегчает репликацию вируса и апоптоз опухолевых клеток. В иммуно-компетентных мышиных моделях глиомы внутритуморное введение rQNestin34.5 v.2 индуцирует выраженную антитуморную иммунную активацию, включая увеличенную инфильтрацию иммунных клеток и системный выброс IFN-γ. Однако повышенная экспрессия рецептора полиовируса (PVR) и иммунного контрольного белка T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT) на опухолеинфильтрирующих лейкоцитах указывает на возможный механизм резистентности к вириотерапии. Комбинация rQNestin34.5 v.2 с блокадой TIGIT повышает терапевтическую эффективность по сравнению с монотерапией, что позволяет рассматривать IDH1-R132H как потенциальный предиктивный биомаркер ответа на онколитическую вириотерапию. Онколитическая вириотерапия представляет собой перспективный подход к лечению глиом, хотя остаются существенные проблемы. Мы демонстрируем, что глиомы с мутацией IDH1 обладают повышенной восприимчивостью к терапии онколитическим HSV-1 вследствие нарушенного антивирусного сигнального ответа и что сочетание вириотерапии с блокадой TIGIT усиливает антитуморный иммунный ответ и терапевтическую эффективность.